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门静脉高压是肝硬化失代偿相关并发症的核心驱动因素，可引发食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、肝肾综合征等严重不良事件，显著增加肝硬化患者死亡风险。当前临床药物主要通过降低肝内阻力或改善内脏高动力循环发挥降门脉压力作用，但整体治疗效果仍不理想，亟待开发新的治疗靶点与干预策略。越来越多证据提示肠‑肝轴在肝硬化门静脉高压发病中扮演重要角色，肠道菌群及其代谢产物参与疾病进展。次级胆汁酸脱氧胆酸（DCA）作为重要菌群代谢产物，可调控外周5‑羟色胺（5‑HT）合成，而5‑HT能够促进门静脉血管收缩。但DCA‑5‑HT信号通路参与肝硬化门静脉高压的具体分子机制尚不明确，非吸收性抗生素利福昔明用于门静脉高压的治疗价值也一直存在临床争议，深入解析该通路可为门静脉高压开辟肠道靶向治疗新思路。
本研究2026年9月发表于Journal of Hepatology，通讯作者为海军军医大学长征医院消化内科王克琦、朱长鹏、谢渭芬等。研究采用硫代乙酰胺（TAA）注射、胆总管结扎（BDL）两种方式构建小鼠肝硬化门静脉高压模型；纳入51例肝硬化患者及19例健康对照开展临床队列分析，验证DCA、5‑HT与肝静脉压力梯度（HVPG）的相关性；构建肠道上皮特异性Tph1敲除、血管平滑肌特异性Htr1a、Kcnj9(GIRK3)条件敲除小鼠，结合抗生素、利福昔明干预联合外源性DCA回补开展机制验证。
研究发现，肝硬化患者及门静脉高压小鼠体内菌群来源DCA显著蓄积，粪便DCA水平与门静脉压力、患者HVPG呈显著正相关；DCA通过上调结肠肠嗜铬细胞TPH1促进5‑HT合成释放，5‑HT结合门静脉平滑肌HTR1A受体，激活GIRK3通道，触发钙离子内流与MLC2磷酸化，诱导门静脉平滑肌收缩进而升高门脉压力。
动物实验证实利福昔明可减少肠道DCA生成，降低血清5‑HT，改善门静脉高压；而在Tph1、Htr1a、Kcnj9条件敲除小鼠中，利福昔明不再发挥降门脉压力效果。
利福昔明通过抑制菌群来源脱氧胆酸改善肝硬化门静脉高压机制示意图。展示肠腔DCA产生、刺激肠嗜铬细胞合成5‑HT，5‑HT经HTR1A‑GIRK3‑Ca²⁺‑MLC2通路促使门静脉平滑肌收缩；利福昔明抑制菌群减少DCA进而缓解门静脉高压。
本研究阐明了菌群‑DCA‑TPH1‑5‑HT‑HTR1A‑GIRK3全新致病轴，为肝硬化门静脉高压的肠‑肝轴发病机制补充新证据，同时为利福昔明用于门静脉高压治疗提供扎实的临床前依据。
本研究仍存在局限：所有治疗证据均来自动物实验，尚缺少大样本临床队列验证利福昔明降低人类患者HVPG的实际疗效；研究未排除其他肠道菌群代谢物的潜在作用；利福昔明抗门脉高压效应依赖降低DCA，不同肝硬化患者肠道菌群异质性可能影响药物应答。
该研究打通肠道代谢物到门静脉血管收缩的完整分子链条，解释了既往利福昔明临床研究结果不一致的潜在原因，启发临床关注肝硬化门静脉高压的肠道靶向干预，期待后续开展临床试验进一步验证药物临床转化价值。
摘译自：Xiong HL, Zhao Q, Liu SQ, et al . Rifaximin ameliorates cirrhotic portal hypertension through suppression of microbiome-derived deoxycholic acid[J]. J Hepatol , 2026 . DOI: 10.1016/j.jhep.2026.05.001.[Epub ahead of print]
