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肥胖是一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病， 其发病率在全球范围内持续上升，已成为严重的公共卫生挑战。近年来，越来越多的研究揭示肥胖不仅影响心血管、内分泌等系统，还对皮肤健康产生深远影响。特别是肥胖与特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)之间的关联逐渐受到关注。AD作为一种常见的皮肤疾病，其发生机制复杂，涉及紊乱、屏障功能障碍及神经免疫交互等多重因素。肥胖通过诱导慢性低度炎症、调控免疫细胞功能、破坏皮肤屏障等途径加剧瘙痒的发生与发展。
肥胖与炎症
肥胖医学协会将肥胖定义为一种多因素神经行为的慢性、进展性、可复发且可以治疗的疾病，肥胖机体中过多的体脂会造成其他身体组织的生物学应激损伤，肥胖还可能导致脂肪组织的内分泌以及免疫功能障碍，进而产生代谢障碍。肥胖也是一种低度慢性炎症的状态，它会引发多种代谢疾病，在肥胖的状态下，脂肪组织会发生动态重塑，其体积与细胞数量会随脂质合成及储存的增加而显著增多。而炎症是肥胖的核心发病症状之一C反应蛋白、白介素-6(interleukin－6，IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎症因子在其中发挥核心调控作用。过量堆积的脂肪组织可通过双重途径介导炎症反应：一方面分泌趋化因子、脂蛋白及多种细胞因子，另一方面招募树突状细胞、巨噬细胞、T细胞等免疫细胞，最终共同促进氧化应激、内皮功能障碍及动脉粥样硬化的进展。
肥胖还可诱发哮喘、心血管疾病、糖尿病等多种共病。此外，肥胖也是心血管、内分泌、肿瘤等系统性疾病的高危因素，能够显著影响皮肤的结构完整性与生理功能，进而诱发或加重多种特征性皮肤病变。
肥胖与特应性皮炎正相关
2.1、成人肥胖与AD发病风险的因果关系
研究表明，肥胖与AD存在显著关联。孟德尔随机化研究显示，体重指数(body mass index，BMI)每增加1kg/m2 ，AD的发病风险增加8%，且这种关联具有因果性，但AD本身并不增加肥胖风险。
2.2、儿童肥胖与AD严重性的相关性
在儿童群体中，韩国一项涵盖200万儿童的纵向研究发现，BMI升高与AD发病风险增加相关，而BMI降低则可降低AD风险。Esser等研究发现，儿童肥胖与AD严重程度相关，且5岁前发生肥胖会显著增加AD患病风险。中国流行病学数据显示，儿童青少年BMI和腹围增加是AD的危险因素。肥胖者AD患病率显著升高，BMI越高，AD越严重。研究发现39.9%的肥胖儿童和青少年存在皮肤病学生活质量受损，且皮肤病变严重程度与BMI和年龄增长呈正相关，为肥胖-AD关联提供了部分临床证据。
2.3、性别与年龄对肥胖和AD发病风险的影响
肥胖与AD的关联存在性别和年龄差异，女性肥胖与AD的关联强于男性，女性孕期体重过度增长，孕前BMI＞25者会增加子代患AD风险。儿童期肥胖与AD严重程度呈正相关，其中2岁以上儿童的这一关联更为显著。母亲孕前超重或肥胖，可通过胎脂介导的表观遗传印刻作用影响胎儿皮肤发育异常，表现为皮肤屏障蛋白减少、炎症因子升高、有益菌群减少，这些变化与婴儿1岁内AD发生率显著升高密切相关。孕前肥胖与脐带血中炎症因子IL-12、IL-1β等水平升高密切相关，这些炎症因子可能介导肥胖对儿童过敏性疾病的长期影响。通过国内流行病学的数据证实，儿童青少年肥胖后BMI、腹围增加是AD的重要危险因素，AD患病率更高，而BMI数值越高患AD的程度越严重。
肥胖促进特应性皮炎Th17细胞免疫反应
3.1、肥胖诱导系统性Th17型免疫偏移
肥胖可诱导全身低炎症状态，这种系统性炎症可影响皮肤局部免疫微环境。在肥胖状态中，皮肤炎症中的CD4+T细胞(cluster of differentiation4，CD4) 、CD8+T细胞和调节性T(Treg)细胞会增加，且炎症反应具有实质上的辅助性T细胞17(T helper cell 17，Th17)型炎症成分以及典型的炎症因子。肥胖会导致Th2型免疫 反应受到抑制，而Th1和Th17型反应增强。所以M1型促炎巨噬细胞增多，M2型抗炎巨噬细胞减少。嗜酸性粒细胞功能异常会导致患过敏性鼻炎、AD、慢性荨麻疹的风险增加。
3.2、肥胖相关炎症因子放大2型免疫
肥胖人群的皮肤组织中，Th1、Th2炎症因子表达升高，血清免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)水平也显著高于非肥胖人群。肥胖通过脂肪组织来源的 IL-6、TNF-α等炎症因子，放大2型免疫反应，从而使中重度AD的患病风险增加27%～69%。
3.3、脂质代谢异常与免疫失衡
AD的免疫异常以Th2细胞极化为主导，同时涉及Th17、Treg细胞等多种免疫细胞的功能紊乱。而肥胖促进Th17细胞扩增，抑制Th2细胞功能，导致IL-17介导的炎症反应增强，加重AD，肥胖者过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptor γ，PPAR-γ)表达降低，使T细胞失去对Th17的抑制作用，AD更难控制。肥胖还通过脂肪因子谱重塑，瘦素分泌增加、脂联素水平下降和脂肪组织巨噬细胞M1/M2极化失衡，系统性地推动免疫应答向促炎方向偏移。此外，肥胖相关的血脂异常(高LDL-C)与AD严重程度相关，高脂血症可诱导Th2向Th17免疫偏移，加重难治性瘙痒。
肥胖加速特应性皮炎皮肤屏障破坏
皮肤屏障是抵御外界刺激和过敏原入侵的首要防线，主要由角质层和紧密连接构成，其完整性依赖于丝聚蛋白、神经酰胺等关键成分。研究证实，AD患者皮损区和非皮损区皮肤的神经酰胺水平均显著降低，而神经酰胺作为维持皮肤脂质双层结构的核心成分，其缺乏可直接导致屏障通透性增加。肥胖通过分子通路与物理因素双重机制损害皮肤屏障功能。在分子层面，IL-4/IL-13-JAK-STAT6和TNF-α-NF-κB/JNK通路协同下调FLG等关键屏障蛋白，且可能抑制神经酰胺的合成；在物理层面，多汗引起的角质层水合紊乱和皮肤褶皱处的摩擦浸渍进一步破坏了屏障的完整性。
屏障功能受损后，角质形成细胞释放胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、IL-33等危险信号分子，激活2型免疫反应，同时，屏障破坏导致的经表皮水分流失增加，可加重皮肤干燥和瘙痒感，促使患者搔抓，进一步损伤屏障。肥胖抑制丝聚蛋白表达，破坏板层小体结构，增加经皮失水。此外，肥胖还会使血压升高、导致人体出汗增多，进而降低表皮屏障功能。
肥胖加剧特应性皮炎瘙痒
AD的瘙痒机制涉及免疫失衡、微生物感染、皮肤屏障功能障碍及炎症介质等多种因素的共同作用。研究显示，Th2细胞分泌的IL-4、IL-13、IL-31是AD发病的关键介质，IL-4、IL-13介导IgE类别转换、肥大细胞活化并损伤皮肤屏障，IL-31结合IL-31受体诱导瘙痒，IL-33可激活Th2细胞放大2型炎症反应，同时骨膜素、组织蛋白酶2可分别作用于角质形成细胞、激活蛋白酶受体诱发瘙痒，TNF-α、IL-4等多种炎症介质亦可通过NF-κB信号通路参与瘙痒发生。动物实验证实，高脂饮食诱导的肥胖小鼠搔抓行为显著增加，皮炎评分和表皮厚度均明显升高；同时，肥胖小鼠的表皮屏障蛋白表达下降，经皮水分流失增加，导致皮肤干燥和瘙痒。超重或肥胖增加了瘙痒、干燥的风险，可能与皮肤摩擦、褶皱、出汗、屏障功能下降有关。
肥胖影响特应性皮炎的信号通路(图1)
6.1、TLR4/NFκB通路
机体处于肥胖状态会打破巨噬细胞表型的精细平衡，使巨噬细胞往促炎方向转变，从而导致炎症的持续加重，影响炎症相关通路。在肥胖的机体中，S100A9会过度表达，并且饱和游离脂肪酸也会进一步加重病情。通过TLR4/NFκB通路阻碍M2样巨噬细胞分化、加剧皮肤炎症，从而影响治疗皮肤炎症和修复伤口的疗效。肥胖会通过免疫失衡等多方面延缓伤口愈合，而免疫失衡呈现出慢性炎症状态，促炎M1巨噬细胞激活会增强，T细胞等免疫细胞功能受损，抗病能力就会下降。
6.2、CD36-SREBP1信号通路
有文献显示肥胖会影响治疗反应，尤其是TNF-α抑制剂疗效下降。 肥胖过度激活NF-κB，放大炎症级联。肥胖诱导角质形成细胞脂质代谢紊乱，激活CD36-SREBP1信号通路，促进TSLP表达，进而加剧AD炎症。
6.3、UPR炎症小体通路
肥胖状态下，脂肪组织中的慢性炎症可诱导系统性UPR激活，未折叠蛋白反应UPR激活可促进NF-κB、NLRP3炎症小体等炎症通路的持续活化；这些通路同样在过敏性接触性皮炎中被激活。因此，肥胖可能通过UPR通路，加剧皮肤对过敏原的炎症反应。
治疗肥胖是缓解肥胖AD的临床策略之一
研究显示，AD患者减重后疾病，EASI评分改善， 严重程度显著降低。动物实验证实，减重可恢复肥胖小鼠的皮肤屏障功能，降低IgE和IL-4水平。减重通过降低脂肪组织分泌的促炎因子、恢复脂联素水平，重新平衡Th1/Th2/Th17免疫反应，从而增强对AD治疗的反应性。然而，外用糖皮质激素治疗不能改善肥胖AD患者的血清瘦素水平，提示仅控制皮肤局部病变无法纠正肥胖相关的系统性炎症。目前关于治疗肥胖AD的研究处于早期，不同减重策略对AD的改善效应存在明显异质性，尚无直接的证 据来比较各方案的疗效差异。因此，肥胖是多种过敏性、免疫性皮肤病的共同土壤，通过慢性低度炎症、屏障破坏、菌群失衡、免疫偏移等机制加重病情，减重、抗炎饮食、运动、靶向PPAR-γ、GLP-1、IL-6等代谢通路可能是未来治疗的重要方向。
小结
综上所述，肥胖会加重AD的症状。肥胖通过系统性低度炎症、免疫偏移、皮肤屏障破坏及代谢紊乱等多重机制，显著加重AD的发生与发展。肥胖不仅影响疾病严重程度，还可能降低治疗反应，增加临床实践的难度。近年来，流行病学与基础研究共同揭示了脂肪因子、Th17/Th2免疫失衡、脂质代谢紊乱等关键调控节点在AD中的作用。未来研究应进一步探索肥胖与AD的分子机制，推动以减重、代谢调控为核心的综合干预策略的发展，为肥胖合并AD患者提供更具针对性的精准方案。
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4.其他文献略。