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原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见、侵袭性强的结外非霍奇金淋巴瘤，约占所有原发中枢神经系统肿瘤的4%、所有淋巴瘤的不到1%；90%以上病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的化疗仍是标准一线治疗，但复发率高、疗效欠佳。
多数PCNSL属于活化B细胞样（ABC）亚型，存在MYD88和CD79B突变，导致B细胞受体（BCR）信号通路持续激活，BTK是该通路的核心节点，为靶向BTK提供了生物学依据。多种BTK抑制剂（BTKi）已经复发/难治（R/R）和初治PCNSL中显示出显著活性。但在异质性真实世界人群中，BTKi方案与常规方案的直接比较证据仍不明确。
中山大学肿瘤防治中心通过一项大样本真实世界研究，评估了BTKi为基础方案对比传统诱导方案治疗新PCNSL的疗效和安全性。该研究不仅旨在比较疗效和生存结局，还旨在评估基于 BTKi 的治疗在临床相关亚组中的性能，并确定现代的关键预后决定因素。
研究方法
设计：单中心（中山大学肿瘤防治中心，SYSUCC）回顾性队列研究。
时间：2016年1月至2024年9月治疗，随访至2025年8月。
人群：初筛183例，最终纳入131例初治、组织学确诊DLBCL、病灶局限于CNS、无系统性淋巴瘤累及的成人PCNSL患者。
排除：入组时即为R/R CNSL（n=40）、数据不足（n=8）、失访（n=3）、未接受治疗（n=1）。
分组：
BTKi组（n=85）：BTKi联合化疗，常见方案为MBT（甲氨蝶呤+BTKi+替莫唑胺）、MBTR、MBR。
常规组（n=46）：不含BTKi的HD-MTX为基础方案，常见为MTR、MT。
终点：主要终点为PFS；次要终点包括OS、ORR、CR率及独立预后因素。
研究结果
基线特征
中位年龄55岁，≥65岁者32例（24.4%）；男性67例（51.1%）。
Non-GCB亚型92例（70.2%）；多发病灶72例（54.9%）；深部病灶53例（40.5%）；ECOG-PS 0–1者91例（69.5%）。
IPTW后所有基线特征平衡良好（SMD<0.1）。
治疗模式
93例（71.0%）诱导后获得缓解（CR 66例，PR 27例）。
缓解后巩固治疗（ASCT或WBRT）：常规组16/25（64.0%）vs BTKi组19/68（27.9%）。
药物维持治疗：BTKi组31/68（45.6%，其中21例含BTKi）vs 常规组4/25（16.0%，其中2例使用BTKi，属维持期交叉）。
MTX周期数两组中位均为6，剂量强度相近；BTKi组3级及以上不良事件4/85（4.7%）。
主要终点：PFS
中位随访：BTKi组29.1个月 vs 常规组48.4个月；共记录60例进展或死亡事件。
未加权分析：BTKi组PFS显著优于常规组（log-rank P<0.001）。
主要MI-IPTW分析：BTKi组PFS显著改善（HR 0.57，95% CI 0.32–1.00，P=0.048）。
敏感性分析方向一致：
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Model A：HR 0.47（0.28–0.81），P=0.006；
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Model B：HR 0.47（0.27–0.81），P=0.006；
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年份校正IPTW：HR 0.43（0.22–0.85），P=0.016；
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6个月landmark：HR 0.32（0.14–0.72），P=0.006；
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时间依赖Cox：HR 0.50（0.29–0.86），P=0.011；维持治疗本身与PFS改善相关（HR 0.37，P=0.022）及OS改善相关（HR 0.27，P=0.045）。
次要终点：OS与缓解率
OS：随访期间36例死亡。MI-IPTW分析未见显著差异（HR 0.65，95% CI 0.31–1.38，P=0.263）；Model A HR 0.53（P=0.088）、Model B HR 0.49（P=0.060）、年份校正IPTW HR 0.67（P=0.322）、时间依赖Cox HR 0.62（P=0.216）均无显著差异；6个月landmark显示有利趋势（HR 0.35，P=0.058）。
缓解率（130例可评估）：
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CR：BTKi组加权62.3% vs 常规组23.1%（OR 5.50，95% CI 2.25–13.47，P<0.001）；
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ORR：BTKi组加权78.0% vs 常规组57.8%（OR 2.59，95% CI 1.05–6.36，P=0.038）；
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校正模型结果一致（Model A/B CR的OR约6.88–7.07，ORR的OR约2.91–3.02）。
亚组分析
按年龄、ECOG-PS、COO、IELSG评分、病灶数目、病灶深度分层，BTKi治疗关联方向总体一致；所有交互检验P>0.05（探索性，未做多重性校正）。
BTKi治疗队列内的预后因素（n=85）
单因素：较高IELSG评分预测更差PFS（HR 2.70，P=0.023）；ECOG-PS≥2与更差OS强相关（HR 3.89，P=0.010）。
多因素：非GCB来源（OR 0.20，P=0.049）和较高IELSG评分（2–5）（OR 0.24，P=0.027）与更低的ORR独立相关。
总结
在初治PCNSL中，一线含BTKi方案与更高的缓解率（CR、ORR）和有利的PFS相关；OS未见显著改善，其解读受多因素混杂限制。这些真实世界证据支持BTK抑制作为一线诱导治疗的活性组成部分，但关于独立OS获益的确定性结论仍需前瞻性随机研究验证。
参考文献
Blood Adv . 2026 Oct 23:bloodadvances.2026020093. doi: 10.1182/bloodadvances.2026020093.