深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策
肥胖症的治疗不仅需要减轻体重，还需要优化减重过程中脂肪与瘦体重的变化。既往研究提示，饮食干预、减重手术及GLP-1受体激动剂治疗所引起的体重下降，除脂肪减少外，也常伴有一定程度的瘦体重下降。对于存在肌少症风险的患者，如何在减少脂肪的同时，尽可能保留肌肉及其他瘦组织，是肥胖治疗的重要问题。
比马鲁单抗（bimagrumab）是一种靶向激活素Ⅱ型受体（ActRIIA/ActRIIB）的单克隆抗体，可抑制肌肉生长抑制素（myostatin）和激活素（activin）相关信号，作用于骨骼肌和脂肪组织。既往Ⅱ期研究发现，比马鲁单抗可降低肥胖合并2型糖尿病患者的全身脂肪量、内脏脂肪及肝内脂肪，同时增加瘦体重。司美格鲁肽则主要通过调节食欲和能量摄入实现减重。两者作用机制不同，为联合治疗改善体重及身体组成提供了依据。
2026年发表于 Nature Medicine 的BELIEVE研究，比较了比马鲁单抗、司美格鲁肽单药及联合治疗肥胖症的疗效与安全性，重点探讨：联合治疗能否在进一步减重的同时增加脂肪减少幅度，并降低司美格鲁肽治疗相关的瘦体重损失。
01 研究方法
研究对象及设计：BELIEVE（NCT05616013）是一项在美国、澳大利亚和新西兰26个中心开展的随机、安慰剂对照Ⅱ期临床试验。纳入18～80岁、BMI≥30 kg/m²或BMI≥27 kg/m²且伴至少1项肥胖相关合并症的成人；排除糖尿病需降糖药治疗或HbA1c≥6.5%的患者。研究共纳入507例受试者，以1∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶1随机分入9组，包括安慰剂组、比马鲁单抗两剂量单药组、司美格鲁肽两剂量单药组以及4个不同剂量联合治疗组。
治疗方案：比马鲁单抗10或30 mg/kg静脉给药，在第1周、第4周给予负荷剂量，此后每12周一次；司美格鲁肽1.0或2.4 mg每周一次皮下注射，并逐步递增至目标剂量。主要治疗期48周，随后进入24周开放标签延长期（至72周）。比马鲁单抗及其安慰剂实施盲法，司美格鲁肽因使用预充式注射笔而采用开放标签。受试者同时接受饮食和运动指导。
评价指标及统计分析：主要终点为第48周体重较基线的绝对变化；次要指标包括体重相对变化、腰围、双能X线吸收法（DXA）测定的脂肪量与瘦体重、估算内脏脂肪量，以及第72周相应指标变化。研究还评价HbA1c、血脂、hsCRP、握力、生活质量及安全性。第48周主要终点报告治疗方案估计目标（treatment-regimen estimand，考虑治疗中断等实际情况）；第72周主要结果采用疗效估计目标（efficacy estimand）分析。
02 研究结果
507例受试者随机入组，基线特征总体均衡：受试者平均年龄47.5岁，女性占57.4%，平均体重107.5 kg，BMI为37.3 kg/m²；DXA测定的平均全身脂肪量和瘦体重分别为45.8 kg和58.3 kg。377例（74.4%）完成48周主要治疗期，352例进入延长期。研究过程中部分受试者因不良事件或其他原因提前停止治疗，因此长期结果需要结合完成随访人数解释。
图1 BELIEVE研究受试者筛选、随机分组及48～72周随访流程
表1 九个治疗组的基线人口学特征、BMI及身体组成指标
48周时，高剂量联合治疗的减重幅度大于司美格鲁肽单药：按主要终点的treatment-regimen estimand分析，比马鲁单抗30 mg/kg联合司美格鲁肽2.4 mg组体重较基线平均减少17.8 kg，司美格鲁肽2.4 mg单药组减少14.2 kg，比马鲁单抗30 mg/kg单药组减少9.3 kg，安慰剂组减少3.3 kg。高剂量联合治疗相较司美格鲁肽2.4 mg单药的未校正组间P值为0.039。按相同口径，体重相对变化分别为−16.4%、−13.5%、−8.6%和−3.5%。
图2A-B 48周体重变化及腰围变化；右侧终点显示不同估计目标的结果
表2 48周体重、全身脂肪量、瘦体重及内脏脂肪等疗效指标
联合治疗主要通过增加脂肪减少幅度改善体重组成：第48周按treatment-regimen estimand分析，高剂量联合组全身脂肪量下降33.7%，明显大于司美格鲁肽2.4 mg单药组的21.1%；同期全身瘦体重分别下降2.3%和6.9%。比马鲁单抗30 mg/kg单药组瘦体重增加约1.1%。脂肪减量占总体体重下降的比例（fat loss index）在高剂量联合组为92.3%，司美格鲁肽2.4 mg组为71.1%，提示联合治疗获得更偏向脂肪减少的减重组成。
图2C-D 48周全身脂肪量及瘦体重相对变化
联合治疗对腹型脂肪减少及炎症指标改善也更明显：第48周高剂量联合组估算内脏脂肪量下降43.8%，司美格鲁肽2.4 mg单药组下降24.5%（treatment-regimen estimand）。在efficacy estimand分析中，高剂量联合组内脏脂肪下降54.8%，hsCRP下降83.1%，均显示出较大的改善幅度。
图2E-F 48周估算内脏脂肪量及高敏C反应蛋白（hsCRP）变化
治疗延长至72周后，减重和脂肪减少继续增加：在开放标签延长期的efficacy estimand分析中，高剂量联合组体重平均减少24.2 kg（−22.1%），司美格鲁肽2.4 mg单药组减少16.5 kg（−15.7%），比马鲁单抗30 mg/kg单药组减少12.0 kg（−10.8%）。相应全身脂肪量分别下降45.7%、27.8%和28.5%；瘦体重分别变化−2.9%、−7.4%和+2.5%。72周时高剂量联合组≥15%体重下降的比例为84.9%。
图3A-D 72周体重、腰围、全身脂肪量和瘦体重变化
72周时，内脏脂肪及hsCRP下降幅度进一步扩大：高剂量联合组估算内脏脂肪下降58.2%，司美格鲁肽2.4 mg组下降35.8%，比马鲁单抗30 mg/kg组下降45.1%；hsCRP下降幅度分别为84.0%、59.3%和72.0%。这些结果提示联合用药可能增强脂肪分布及炎症相关指标的改善。
图3E-F 72周估算内脏脂肪量及hsCRP变化
糖代谢改善较为明显，但机体功能获益尚不确定：第48周，各联合治疗组HbA1c均较基线下降；在基线HbA1c≥5.7%的糖尿病前期患者中，联合治疗组血糖恢复正常的比例较高。部分联合治疗组的患者报告机体功能评分优于安慰剂，但SF-36机体功能评分的组间差异未达到显著水平；握力方面，仅比马鲁单抗30 mg/kg联合司美格鲁肽1.0 mg组在第48周较安慰剂有更明显改善（4.8 kg vs 1.7 kg）。
安全性总体与两药已知特征一致，但不良事件较为常见：48周内，治疗期间出现任何不良事件的比例在高剂量联合组为98.2%，司美格鲁肽2.4 mg单药组为91.1%，比马鲁单抗30 mg/kg组为93.0%，安慰剂组为74.5%。比马鲁单抗相关常见不良事件包括肌肉痉挛、腹泻和痤疮；司美格鲁肽相关不良事件以恶心、腹泻、便秘及疲劳为主。高剂量联合组肌肉痉挛、痤疮和恶心发生率分别为63.6%、52.7%和49.1%。试验期间无死亡报告；48～72周延长期未观察到新的安全性信号。
表3 各组48周治疗期间主要不良事件及安全性结果
部分实验室及骨代谢指标仍需关注：含比马鲁单抗方案可出现碱性磷酸酶和肌酸激酶升高、ALT和AST一过性升高，以及LDL-C短期升高。司美格鲁肽2.4 mg单药和部分联合治疗组的全髋骨密度下降幅度较安慰剂更大。
03 研究结论
BELIEVEⅡ期随机试验显示，在肥胖成人中，比马鲁单抗与司美格鲁肽联合治疗可进一步降低体重和全身脂肪量，并在更大程度减脂的同时减少瘦体重下降。第48周高剂量联合组平均减重17.8 kg，优于司美格鲁肽2.4 mg单药组的14.2 kg；治疗延长至72周后，高剂量联合组体重下降达到22.1%，脂肪量下降45.7%
联合治疗在内脏脂肪和hsCRP等代谢相关指标方面也表现出一定优势，但并非所有机体功能指标均获得显著改善。不良事件总体符合两种药物的已知安全性特征，肌肉痉挛、痤疮及胃肠道症状需要重点关注。以上发现支持进一步开展更大规模、更长期的临床试验，评价疗效持久性、安全性及临床获益。
04 思考
肥胖药物治疗中，不可忽视的另一个目标：减掉多少脂肪，以及在此过程中保留多少瘦体重。传统GLP-1RA治疗所致体重下降中，通常包括一定比例的瘦组织减少。本研究提示，通过靶向ActRII的比马鲁单抗联合司美格鲁肽，有可能改善这一身体组成变化，使体重下降主要来自脂肪量减少。但必须区分“瘦体重保留”和“骨骼肌功能改善”。
本研究采用DXA评估全身瘦体重，瘦体重除了骨骼肌，也包含器官、水分及其他非脂肪组织；其增加或减少不能直接等同于肌肉量和肌力变化。研究中握力及患者报告机体功能的改善并不一致，也没有通过MRI直接量化骨骼肌体积与肌肉质量，因此不能据此认定联合治疗能够预防肌少症或改善实际机体功能。
从肝病研究角度，肥胖及内脏脂肪蓄积与MASLD/MASH密切相关。本研究中内脏脂肪、体脂比例、hsCRP及部分代谢指标的改善具有潜在的肝脏研究意义。更值得注意的是，研究者在引言中引用了既往bimagrumabⅡ期试验观察到肝内脂肪减少的结果。但BELIEVE并未采用MRI-PDFF测量肝脂肪，也没有评估MASH消退或肝纤维化改善，且排除了部分严重肝病患者。
研究局限性还包括：虽然比马鲁单抗及其安慰剂实施盲法，但司美格鲁肽给药为开放标签；九组设计使各治疗组样本量相对较小；仅377例完成48周主要治疗期，延长期样本进一步减少；研究报告的部分P值未进行多重比较校正，相关显著性属于探索性解释。此外，药物由研究资助方参与研发和试验实施，仍需要独立研究与更长期随访，明确停药后体重维持、瘦体重变化及不良反应。
【文献索引】
[1] Heymsfield SB, Aronne LJ, Montgomery P, et al. Bimagrumab plus semaglutide alone or in combination for the treatment of obesity: a randomized phase 2 trial. Nat Med. 2026;32:869–882. doi:10.1038/s41591-026-04204-0.
[2] Heymsfield SB, Coleman LA, Miller R, et al. Effect of bimagrumab vs placebo on body fat mass among adults with type 2 diabetes and obesity: a phase 2 randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2021;4(1):e2033457. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.33457.