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简明总结
荷兰全国登记研究纳入1989—2021年1,481例黏膜黑色素瘤患者，其中397例（27%）有突变检测结果，170例（43%）检出驱动突变；按各基因已检测人群计算，NRAS、KIT及BRAF突变率分别为22%、13%和9%。外阴、肛直肠及泌尿道亚型最常突变的基因为KIT，频率分别为31%、21%及14%。209例初诊远处转移患者中，34例接受靶向/治疗，其中位总生存为303天，未接受者163天（P=0.028）；数据库未区分靶向与免疫及具体药物，不能据此确定基因匹配药物的单独贡献。总体5年生存率23.1%，中位生存20.4个月；外阴亚型中位34个月，肺原发亚型5个月。结果支持在具备系统治疗选择时考虑分子检测，同时需注意回顾性设计、检测选择及治疗偏倚。
摘要
背景
黏膜黑色素瘤是罕见、预后差的黑色素瘤亚型。本项目旨在识别不同黏膜黑色素瘤的主要驱动突变，并评估当前实践中转移性患者靶向/免疫治疗的疗效。此外，研究各亚型基线临床病理特征、转移模式、初始治疗策略及生存。
方法
检索荷兰全国病理数据库Palga及荷兰综合癌症组织（IKNL），获取所有黏膜黑色素瘤的患者（1989—2021年）。
结果
数据集共1,481例。397例接受突变状态评估，170例（43%）检出驱动突变。接受靶向/免疫治疗的转移性患者生存更好。肝及肺是首次转移的主要部位。
结论
数据提示，转移性黏膜黑色素瘤患者可能从靶向/免疫治疗获益，应考虑分子分析。
引言
黏膜黑色素瘤为罕见亚型，约占全部黑色素瘤1.3%、所有新发癌症诊断0.03%。可发生于任何黏膜表面，原发灶最常位于上呼吸道、外阴阴道区及肛直肠。较少发生于泌尿道、食管、胃、小肠、大肠或女性内生殖器官。
与皮肤黑色素瘤相比，黏膜黑色素瘤的病因、风险因素及发病机制认识不足。缺乏早期症状及确诊常已晚期，也导致有效治疗不足及预后差，2年OS率45%，5年生存不足25%。手术仍是主要治疗，但策略取决于部位，周围关键解剖结构可使完整切除困难。放疗可能改善局部控制，却似乎不改善生存。
皮肤黑色素瘤的治疗格局已因免疫及靶向治疗引入而改变，生存改善。相反，对黏膜亚型突变谱了解有限，评估这些治疗疗效的临床试验也稀少。
鉴于罕见性，关于黏膜黑色素瘤，尤其转移模式、突变率及包含靶向/免疫在内治疗方式疗效的知识有限。缺乏成熟治疗方案，分析当前实践结局很有价值。因此，本项目拟识别各亚型主要驱动突变，评价转移患者靶向/免疫疗效，并研究比较荷兰各亚型的基线临床病理、转移模式、初始治疗及生存。
方法
数据
向IKNL和Palga申请所有黏膜黑色素瘤患者资料。IKNL管理荷兰癌症登记（NCR），记录全国癌症患者匿名临床数据；Palga登记全国所有病理报告及分子检测结果。由NCR获取所有组织学确诊病例，并链接Palga病理报告。使用IKNL及Palga 2021年8月发布的匿名数据。纳入亚型为上呼吸道、肺、食管、胃肠道（不含肛直肠）、肛直肠、女性内生殖道、外阴及泌尿道黑色素瘤。IKNL伦理委员会及Palga隐私和科学委员会批准研究（K20.407）。
突变
按各亚型分析突变，计算BRAF、KIT及NRAS等最常见突变百分比。
基线特征及转移模式
各亚型分析性别、年龄、诊断日期及分期。因缺少统一分期，不同亚型采用多种系统。因此本研究归为局限性（无区域淋巴结或远处转移）、区域性（有区域淋巴结受累、无远处转移）及远处转移性（有远处转移）。通过首次转移部位分析转移模式。
治疗及生存
按亚型及分期评估不同初始策略：手术、手术+放疗、手术+化疗、手术+靶向/免疫、放疗、放疗+靶向/免疫、化疗、靶向/免疫、其他联合/支持治疗及未治疗。该数据集中IKNL未明确区分靶向和免疫，因此合并分析。
远处转移患者比较有无靶向/免疫者生存，并按治疗绘制OS曲线。局限及区域患者按最常用初始方式（手术、手术+放疗、放疗、未治疗）绘制并分析OS曲线。
统计
单因素方差分析比较参数性连续数据；卡方及Kruskal–Wallis检验分析分类变量。Kaplan–Meier生存表及曲线展示按常见治疗及亚型的生存随时间变化，log-rank检验比较差异。生存定义为诊断日至死亡日的月数。单变量及多变量Cox回归评估预后因素。所有分析使用STATA/SE 17.0，双侧检验，CI为95%，P＜0.05视为显著。
结果
突变
IKNL数据库共1,481例，其中397例（27%）有突变状态。表1展示各亚型。397例中170例（43%）检出驱动突变。外阴（56%）及胃肠道（53%）最高；肺（0%）、肛直肠（37%）及上呼吸道（39%）最低。总体最常驱动突变为NRAS（22%），其次KIT（13%）及BRAF（9%）。但外阴、肛直肠及泌尿道中KIT最常见，分别31%、21%及14%。
表1｜突变分析，例数（%）。各基因阳性率以实际接受该基因检测者为分母。
基线特征及转移模式
各亚型基线及首次远处转移部位见表2。性别在亚型间显著不同，女性73%（P=0.000），可由外阴及女性内生殖道占全部42%解释。平均确诊年龄70岁，亚型间无显著差异（P=0.195）。发病随时间无显著变化（P=0.885）。诊断分期显著不同（P=0.000）；食管及胃肠道患者较多初诊远处转移（51%及57%），其余亚型中61%仅局限性疾病。
表2｜各黏膜黑色素瘤亚型的患者特征及首次转移部位，例数（%）。*Pearson卡方检验；**一元方差分析；***Kruskal–Wallis检验。粗体为统计学显著（P＜0.05）。
首次远处转移部位显著不同（P=0.000）。食管、胃肠道、肛直肠及泌尿道多转移至肝（39%、43%、43%、60%）；上呼吸道、女性内生殖道及外阴的远处病变主要为肺转移（34%、29%、42%）。
局限及区域患者治疗与生存
表3A展示各亚型初始治疗。最多为手术（73.2%），其次手术+放疗（11.0%）。所有泌尿道患者均手术。外阴也多为手术（91.7%），已切除者12.9%因切除不彻底再次手术。单独放疗见于食管31.8%、女性内生殖道14.7%、肺14.3%。图1a显示局限及区域患者按常见初始治疗的OS。单独手术或手术联合放疗生存最好（P=0.000），两者之间无显著差异（P=0.327）。
表3｜（A）局限及区域黏膜黑色素瘤患者初始治疗，按亚型分组，例数（%）。（B）远处转移患者初始治疗，按亚型分组，例数（%）。
图1｜Kaplan–Meier生存曲线。（a）局限及区域患者按最常用治疗分组。（b）远处转移患者按初始治疗分组。
转移患者治疗与生存
表3B展示远处转移各亚型初始治疗。28.4%未接受任何治疗，肺原发尤多（66.7%）。相反，转移性外阴患者仅15.4%未治疗，50.0%仍接受手术作为转移期初始治疗。图1b显示按初始治疗分组OS，差异显著（P=0.000），未治疗者最差。
209例转移患者中34例（16.3%）接受靶向/免疫。图2比较有无此治疗，接受者OS显著更好（P=0.028），中位OS 303天对163天，提示可能获益。从开始靶向/免疫治疗起，中位生存244天。
图2｜转移患者接受靶向/免疫治疗与未接受该治疗的Kaplan–Meier生存比较。
各亚型生存率
各亚型曲线见图3，3个月、6个月、1年、3年、5年及中位OS见附录表1。总体亚型间差异显著（P=0.000），外阴最佳（中位34个月），肺最差（5个月）。所有患者估计5年生存率23.1%，中位20.4个月。
图3｜各黏膜黑色素瘤亚型的Kaplan–Meier生存曲线。
单变量及多变量回归相关因素
Cox回归支持上述结果（表4）。单变量中几乎全部变量与生存相关。多变量中性别不再显著（HR 0.909，P=0.230）。更高分期预后差，区域对局限HR 1.550（P=0.000），远处转移对局限HR 3.008（P=0.000）。确诊年龄每增1岁，HR 1.022（P=0.000）。随时间结局改善，2000—2010对1989—1999的HR 0.801（P=0.003），2011—2021对1989—1999为0.715（P=0.000）。手术与生存显著改善相关（HR 0.048，P=0.000），靶向/免疫者生存可能性更高（HR 0.518，P=0.001）。
表4｜单变量及多变量Cox回归中与OS相关的因素。粗体为统计学显著（P＜0.05）。
讨论
分析这份包括1,481例的30年荷兰癌症登记数据，可识别各黏膜亚型当前已知主要驱动突变。我们分析基线、转移模式及实践治疗策略，评估比较后续生存；远处转移者比较有无靶向/免疫治疗。
突变
397例受检者43%有驱动突变，NRAS最常（22%），其次KIT 13%、BRAF 9%。这些频率高于Nassar和Tan近期综述：65项前瞻/回顾性研究共3,985例不同部位患者，NRAS 8%、KIT 13%、BRAF 6%。与皮肤型不同，后者BRAF约40%～60%、KIT 1%～10%、NRAS 10%～25%。随着突变谱知识扩展，靶向开发及应用机会可能增加，最终有助于改善这一罕见、预后差类型的生存。实际中，当有系统靶向治疗可用时，应始终考虑分子分析，评估靶向可能性。
基线临床病理及转移模式
最常部位为上呼吸道34%，其次外阴30.2%、肛直肠17%；肺、泌尿道及食管更罕见。与欧洲及美国研究一致。但中国Lian等报道下消化道及上呼吸道最常，妇科较少，提示种族/环境可能参与发生。本研究显示所有亚型均为高龄疾病，中位确诊71岁。多数初诊局限（61%），但食管或胃肠道更可能远处转移且生存较差。
较大样本可分析转移模式。几乎所有亚型首次远处转移主要为肝27%、肺24%、远处淋巴结10%，与Lian等706例结果一致，强调在转移评估及随访纳入这些部位。
治疗策略及生存
远处转移患者接受靶向/免疫者生存较好（303对163天）。免疫及靶向治疗已成为晚期/转移皮肤型优选一线，并构成临床重大突破，但黏膜型系统治疗发展较慢。美国FDA已批准3种免疫药用于转移性（黏膜）黑色素瘤：抗CTLA-4伊匹木单抗、抗PD-1帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，以及伊匹木单抗联合纳武利尤单抗。
Li等系统综述纳入41项研究、1,262例黑色素瘤，分析转移黏膜型免疫ORR、PFS及OS。伊匹木单抗单药多数ORR 0%～17%、中位PFS不足5个月、OS不足10个月。纳武利尤单抗或帕博利珠单抗多数研究ORR＞15%、OS＞11个月。抗CTLA-4联合抗PD-1优于单药，ORR＞33.3%。作者认为免疫，尤其抗PD-1单药或联合抗CTLA-4，对转移黏膜型有前景。与本研究生存一致，但本研究不知具体靶向/免疫类型。
Blank等近期发现，可切除局部区域皮肤型患者新辅助免疫后手术，优于先手术后辅助免疫。Patel等比较可切除Ⅲ/Ⅳ期患者术前及术后帕博利珠单抗与仅术后辅助，前者无事件生存显著更长。但313例仅4例黏膜型，无法判断该亚型新辅助价值是否不同，因此未来仍需研究黏膜型新辅助/辅助靶向及免疫。
另一进展为LAG-3抑制剂，如relatlimab。抗LAG-3单抗阻断免疫检查点受体，增强T细胞活化及抗肿瘤免疫，与抗PD-1如纳武利尤单抗联合改善总体转移黑色素瘤PFS，但黏膜特异数据有限。Tawbi等回顾性小队列（23例relatlimab–纳武利尤单抗，28例纳武利尤单抗单药）未显示联合显著改善PFS，但生物学依据仍在，需要进一步明确作用。
鉴于罕见性，可考虑仅在专科中心，或咨询专科中心后治疗。除皮肤型研究外，设立黏膜型专门研究将有益未来患者。
无远处转移患者各亚型最常初始治疗为手术（74%），强调其主要地位，与既往文献一致。11.3%接受辅助，主要放疗。手术+辅助放疗OS未优于单独手术，但至少有一定选择偏倚，并缺局部控制、复发、症状及更精确分期。Kelly等也未发现肛直肠型辅助放疗生存获益，但手术+放疗局部复发17%，低于单手术50%。
各亚型生存
外阴型生存最好，多变量仍一致。Schaefer、Mehra等也报道外阴优于其他部位，Al-Haseni及Altieri等报道总体泌尿生殖道黏膜型生存较好。但Lian等中国人群中，鼻咽/口腔、胃肠、妇科及泌尿型生存相近。我们假设外阴更好可能因易发现，也反映为仅6.3%初诊转移。肺原发最差，因除少数病例报告外文献描述不足，无法比较。文献对原发肺黑色素瘤是否存在有争议，一些认为实际是隐匿皮肤型转移，另一些支持残余黑素母细胞可在肺形成原发肿瘤。因胸部WHO分类认可此实体，研究纳入该亚型。
局限
全国数据库回顾性设计是一项局限，流行病数据依赖准确编码，编码实践可能随时间变化。缺少统一分期可能错分病变范围。也缺少局部复发、选择治疗理由及具体免疫/靶向药物，可能导致治疗偏倚并妨碍深入分析。突变分析是否完全遵循同一流程未知，可能造成异质。尽管如此，这是最大黏膜型队列之一，提供独特认识。
结论
黏膜黑色素瘤罕见、预后差。本研究显示43%有驱动突变，远处转移者可能从靶向/免疫获益。因此，当有辅助或姑息系统药物可用时，应常规考虑分子分析，评估靶向可能性。将黏膜型纳入靶向及新型免疫试验将有益未来患者。首次远处转移主要为肝、肺及远处淋巴结。仅局部区域者最常初始手术，增加辅助放疗并不确保更好生存。各亚型中外阴最好、肺最差。
文献来源
Jutten E, Kruijff S, Oonk MHM, Lutke Holzik MF, van Leeuwen BL, Wevers KP. Mucosal melanoma in 1481 patients in the Netherlands. An overview of metastatic patterns, main driver mutations and the efficacy of therapeutic strategies. BJC Reports. 2026. DOI: 10.1038/s44276-026-00238-6.