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过去5年NDMM治疗格局发生重大变化：抗CD38单抗联合VRd的四药方案已成为适合移植（TE）患者的标准治疗，也是不适合移植（TNE）患者的重要选择。在当代治疗下，部分患者中位PFS已接近正常预期寿命。NDMM的治疗目标也从延长生存转向功能性治愈——即持续MRD阴性维持5年、停药后长期无病生存。
下文整理的推荐由法国骨髓瘤协作组（IFM）制定，首次在统一框架和方法学下覆盖TE和TNE两类NDMM患者。
不适合移植（TNE）NDMM的一线治疗
背景
法国自2021年起以DRd（达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松）为参考方案（基于MAIA试验：中位PFS 61.9个月，中位OS 90个月），但MRD阴性率仅约32%（持续MRD阴性约15%）。
近年III期试验推动标准演变：适合的老年患者引入四药方案（IMROZ、CEPHEUS、BENEFIT）；frail老年患者采用免激素策略（IFM2017-03）。
建议将TNE患者分为两类：
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fit：可接受四药联合，目标提高MRD阴性和生存；
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frail：需降低治疗强度以限制毒性。
关键III期试验证据
关键结论：
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IMROZ：Isa-VRd显著改善MRD阴性率和5年PFS；≥3级不良事件91% vs 84%。
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CEPHEUS：Dara-VRd显著改善MRD阴性率和54个月PFS；≥3级不良事件92% vs 85%。
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BENEFIT：在抗CD38-来那度胺-地塞米松基础上加硼替佐米显著提高18个月MRD阴性率（53% vs 26%），高危MM患者同样获益；两臂维持治疗骨架相同；每周硼替佐米≥2级神经病变27%。
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IFM2017-03：frail患者中DR（仅2周期地塞米松）优于Rd，中位PFS 53.4 vs 22.5个月（HR 0.51），中位OS未达到 vs 47.2个月（HR 0.52），≥3级感染未增加。
其他研究：
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REST：超老年患者（中位77岁，31%>80岁）采用“轻量化”四药（Isa-Rd-V，每周硼替佐米，2周期后停地塞米松，8周期后停硼替佐米），MRD阴性CR率38%，耐受性良好。
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ISASOCUT：皮下艾沙妥昔单抗经体外注射器给药，复现BENEFIT四药方案，数据尚在成熟中。
frail评估
IMWGfrail评分（年龄、Charlson合并症指数、ADL/IADL）是多数关键试验的参考工具，但日常应用繁琐。
简化IFMfrail评分（主要基于年龄和体能状态）更易床旁使用，IFM推荐用于常规评估，但不能完全替代IMWG评分。
frail是动态的：若由疾病本身（疼痛、贫血、肾功能损害、活动受限）导致，疾病控制后可快速改善，IFM建议对此类患者不应完全排除减量/调整的抗CD38-VRd四药方案（如每周、减量硼替佐米，参考REST）；若frail主要由与骨髓瘤无关的合并症导致，则免激素DR双药为优选。
IFM推荐
fit患者（≤80岁、无重大功能障碍）：
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Isa-VRd或Dara-VRd为新标准，每周硼替佐米以限制神经毒性【强推荐；高确定性】。
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每周硼替佐米可替代IMROZ/CEPHEUS的每周两次方案，尤其降低周围神经病变风险；高肿瘤负荷或骨/肾并发症患者第一诱导周期仍可优选每周两次以快速起效。
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地塞米松可早期停用（2周期后，参考IFM2017-03）；硼替佐米可在12个月或更早停用【条件性推荐；中等确定性】。
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DRd（或Isa-Rd）仍为等效选择，目前尚无Isa-VRd或Dara-VRd优于DRd的PFS证明【条件性推荐；中等确定性】。
frail患者：
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推荐免激素DR（达雷妥尤单抗+来那度胺，地塞米松2周期后停用），基于IFM2017-03【强推荐；中高确定性】。
特殊临床情况：
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基线显著血细胞减少或肾功能损害患者，第1周期即开始来那度胺存在困难，可先给予抗CD38单抗+Vd（不含来那度胺）或Dara-VMP，主要用于最初几个周期，一旦可行尽快恢复四药或三药抗CD38-(V)Rd方案【专家共识】。
治疗持续时间与MRD：
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目前持续治疗直至无效或不耐受；MRD指导治疗持续时间在该人群尚待前瞻性试验证明。
前景
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BCMA CAR-T：CARTITUDE-5（NCT04923893），VRd诱导后cilta-cel vs VRd后Rd维持，用于不计划ASCT患者。
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BCMA-CD3双抗联合Dara+来那度胺：MajesTEC-7（特立妥单抗；NCT05552222）、MagnetisMM-6（埃纳妥单抗；NCT05623020），均对照Dara-Rd。
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etentamig联合Dara：IFM/PETHEMA ENTRUST（NCT07095452），针对非适合老年患者，对照DRd（IMWGfrail指数≥1）。
适合移植（TE）NDMM的一线治疗
背景
基于PERSEUS和GMMG-HD7，抗CD38-VRd四药方案已成为TE患者的标准治疗。
Dara-VRd和Isa-VRd均显著改善MRD阴性率和PFS。
PERSEUS：MRD阴性率75% vs 48%，进展或死亡风险降低58%（HR 0.42），血液学和神经毒性未显著增加。
GMMG-HD7：Isa-VRd优于VRd，诱导后MRD阴性为主要终点，PFS为次要终点。
艾沙妥昔单抗已在法国获得该适应症报销正面意见；Isa-VRd和Dara-VRd均推荐为诱导新标准。
ASCT仍是诱导后的标准治疗；MRD指导策略正在积极研究，但尚不足以改变标准治疗顺序。
基于PERSEUS的统计建模预测：完整Dara-VRd诱导-巩固-维持序列中位PFS约205个月，对相当比例TE患者接近正常预期寿命，强化了功能性治愈概念。
关键试验证据
IFM推荐
诱导：
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Dara-VRd（PERSEUS方案）或Isa-VRd（GMMG-HD7方案）均为诱导标准【强推荐；高确定性】。
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达雷妥尤单抗：第1–2周期每周，第3周期起每2周（第1、15天）。
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艾沙妥昔单抗：按GMMG-HD7方案，剂量按诱导、巩固、维持阶段调整。
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硼替佐米：每周两次（第1、4、8、11天）或每周（第1、8、15、22天），根据耐受性尤其周围神经病变调整。
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地塞米松：按PERSEUS方案（第1–4天，然后9–12天），或与每次抗CD38单抗和/或硼替佐米注射时分次给药。
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来那度胺：25 mg/d，第1–21天，肾功能调整（肌酐清除率<50 mL/min）。
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疗程：4–6周期（28天/周期）。选项1：4周期诱导+移植后2周期巩固；选项2：6周期诱导不巩固。
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干细胞采集应在第3诱导周期后进行，必要时用普乐沙福；目标移植物2–3×10⁶ CD34+细胞/kg。
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4–6周期诱导后仅部分缓解者不应换方案：ASCT仍是加深缓解最有效手段【强推荐】。
预处理与ASCT：
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标准预处理：美法仑200 mg/m²【强推荐；高确定性】。
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美法仑140 mg/m²：保留用于特殊情况（肌酐清除率30–40 mL/min的肾功能损害；>65–70岁伴显著合并症）。这反映法国常规实践，不排除更严重肾功能损害（包括透析）患者在经验丰富中心接受ASCT；年龄阈值>65–70岁不应解读为绝对cut-off，生理适合性而非单纯时序年龄应为主要决定因素。
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串联ASCT：四药诱导下尚无优越性证明；可在临床试验外对极高危细胞遗传学或浆细胞白血病患者个案考虑。此时可在两次移植间给予2周期巩固以维持治疗压力。CGS系统仅识别高危患者；TP53和CDKN2C双等位基因失活更符合极高危特征；满足至少2项CGS标准者亦视为极高危；极高危疾病（浆母细胞性骨髓瘤、浆细胞白血病、≥2种高危细胞遗传学异常组合）可个案讨论，尽管目前无稳健数据支持串联ASCT；此类患者同样推荐参加创新临床试验（CAR-T或双抗/三抗）。
巩固：
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推荐巩固，与近期欧洲指南一致；若已给6周期诱导可省略【条件性推荐；中等确定性】。
维持：
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推荐达雷妥尤单抗+来那度胺，固定2年，或在技术可行时根据MRD状态调整（IFM建议常规开展NGS或NGF检测），并视报销情况。
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法国达雷妥尤单抗-来那度胺维持已获报销正面意见，支持其作为新标准【强推荐；高确定性】。
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达雷妥尤单抗的加入得到PERSEUS长期PFS建模支持，但其相对于单用来那度胺的额外获益尚未在专门仅维持随机化中正式证明。
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替代方案：单用来那度胺；高危细胞遗传学患者可讨论维持期继续硼替佐米。
前景
质疑ASCT作用的试验：
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EMagine/CARTITUDE-6（EMN28；NCT05257083）：III期随机，Dara-VRd后cilta-cel vs Dara-VRd后ASCT，直接检验ASCT能否被潜在治愈性细胞策略替代或延迟。入组已完成，结果未成熟。
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ELLEN（IFM 2025-01；NCT06918002）：IFM主导III期随机，评估诱导±ASCT后巩固/维持阶段整合双抗埃纳妥单抗，检验靶向治疗能否替代或补充ASCT以提高MRD阴性和PFS。正在积极招募。
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DURGA-6（NCT07735637）：III期随机，比较AZD0120巩固 vs ASCT，2026年启动。
维持期双抗试验：
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MajesTEC-4/EMN30（NCT05243797）：III期，比较特立妥单抗单药、特立妥单抗+来那度胺、来那度胺单药作为ASCT后维持；主要终点包括PFS、MRD转换、维持耐受性。
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MagnetisMM-7（NCT05317416）：III期随机，埃纳妥单抗单药 vs 来那度胺单药作为ASCT后维持，均持续至疾病进展。
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ELMMA（IFM 2024-06；NCT06931704）：IFM主导II期随机，埃纳妥单抗+来那度胺 vs 达雷妥尤单抗+来那度胺，固定2年ASCT后维持；主要终点为维持1年后MRD阴性率。
MRD适应性治疗：IFM2020-02（MIDAS）经验：
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首个在TE NDMM中探索MRD适应策略的试验。所有患者接受6周期Isa-KRd诱导，随后按10⁻⁵阈值进行MRD适应巩固（再6周期Isa-KRd，或对MRD阴性者单次/串联ASCT），以来那度胺或艾沙妥昔单抗+艾泊度胺维持。
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Isa-KRd诱导反应率高，多数患者MRD阴性。该方案尚不适用于常规实践（Isa-KRd一线未报销），等待III期EMN ISKIA试验结果。
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早期MIDAS数据还提示MRD动力学与细胞遗传学亚型存在交互：t(11;14)患者诱导后MRD阴性率较低、动力学较慢，尽管总缓解率相当。这提示对诱导后早期MRD结果应结合细胞遗传学解读，而非对所有患者采用统一阈值。
跨领域综合
MRD评估与高危骨髓瘤
在TE和TNE人群中，NGS-based MRD评估（10⁻⁵灵敏度）及日益强调的持续MRD阴性已成为现代诱导和维持策略的核心疗效指标，也是抗CD38-VRd四药与三药比较的共同度量。
IFM推荐时系统进行NGS基因组分析以定义HRMM状态，不论移植适合性，因其影响方案选择（如优选含每周硼替佐米的四药，或考虑串联ASCT）及未来MRD适应策略。
基线NGS无可追踪克隆时，NGF（EuroFlow）为可接受替代；当前MRD指导策略无论采用何种技术均适用，只要达到所选灵敏度阈值。
与2025 EHA-EMN指南的定位
IFM推荐与2025 EHA-EMN循证指南广泛一致：抗CD38-VRd四药为TE诱导新标准；Dara-或Isa-VRd为适合TNE新标准；IMWGfrail评分≥2者推荐Dara-来那度胺（±地塞米松）。
IFM在两方面细化：基于IFM2017-03，对frail患者明确推荐免激素DR；对老年TNE四药诱导采用每周而非每周两次硼替佐米以限制周围神经病变，与BENEFIT一致。
两个框架均同意：ASCT后巩固为可选；串联ASCT保留给极高危细胞遗传学患者。
总结
抗CD38单抗加入VRd诱导已彻底改变NDMM一线治疗。
TE患者：Dara-VRd或Isa-VRd诱导、ASCT、Dara-来那度胺维持为参考策略，预测中位PFS接近205个月。
TNE患者：精细frail分层使适合患者从抗CD38-VRd四药获益（CEPHEUS模型预测中位PFS接近100个月），frail患者优选免激素Dara-来那度胺双药，保留疗效而不增加毒性。
功能性治愈的两大目标：持续加深MRD和持续MRD阴性率；开发不损害缓解持续时间的固定疗程策略。目前功能性治愈概念为停药后持续MRD阴性维持5年。
正在进行的CAR-T和双抗试验（作为ASCT和维持的替代或补充）将决定该目标能否扩展至更广泛人群。MRD适应治疗持续时间的前瞻性验证是未来IFM试验的优先事项。
参考文献
Clin Lymphoma Myeloma Leuk . 2026 Sep 9:S2152-2650(26)03288-X. doi: 10.1016/j.clml.2026.09.002.