深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策
简明总结
本研究在2020—2025年接受脊柱MRI检查的1,401例患者中，纳入69例非原发中枢神经系统恶性肿瘤所致椎管内硬膜内转移患者，以肺癌（33.3%）和乳腺癌（31.9%）最常见。原发癌至硬膜内转移的中位时间为29.5个月，发生硬膜内病变后至末次随访的中位时间为2.7个月。46.4%的患者原发灶存在可靶向标志物；接受靶向治疗者自原发癌诊断起的中位总生存期为56.2个月，未接受者为31.2个月（P=0.029）。仅8例接受硬膜内病灶手术，配对分析中25%的病例组化特征与其他部位不一致。结果提示应重视转移部位分子特征，作者提出脑脊液液体活检可能帮助评估，但本研究并未直接验证该策略的临床获益。仅做腰椎MRI还可能漏检部分非腰段硬膜内病变。
摘要
引言
中枢神经系统（CNS）转移癌通常累及脑，但少数具有临床意义的病例也累及椎管内硬膜内间隙。本文描述硬膜内脊柱转移病变的分子特征，以及这些肿瘤到达该间隙所经历的转移时序及时间线。
方法
一家三级学术中心2020—2025年所有脊柱MRI显示髓内或软脑膜病灶的患者。排除原发CNS癌症或非癌症诊断患者。收集人口学信息、影像学结果、原发癌与转移检出的日期，以及不同病灶部位的分子数据。主要关注结局为原发诊断后的总生存期（OS）。
结果
筛查1,401例患者，其中69例符合纳入标准。最常见的原发病理类型为肺癌（33.3%）和乳腺癌（31.9%）。11.6%的患者因硬膜内病变接受手术。首次检出时，硬膜内脊柱病变的分布为颈段55.1%、胸段65.2%、腰段76.8%。原发癌诊断后中位随访42.0个月（四分位距［IQR］20.6～72.9），死亡率为87.0%。至任何转移、脑转移、脊柱骨转移及硬膜内脊柱转移的中位时间分别为0.5个月（0～6.7）、14.9个月（0.6～42.7）、19.4个月（0.7～38.9）和29.5个月（14.0～52.6）。46.4%的原发病灶存在可靶向突变，此类患者的OS呈改善趋势〔51.7个月（31.2～105.2）对无此类突变者30.1个月（12.6～58.9），P=0.072〕。这一差异由具有此类标志物、因而符合靶向治疗条件的患者所驱动，接受靶向治疗者OS改善（56.2对31.2个月，P=0.029）。
结论
发生硬膜内脊柱病变患者中，近50%的原发病灶存在可靶向生物标志物；定期对该间隙开展分子特征分析与测序，例如脑脊液液体活检，可能对这些患者产生具有临床意义的影响。
引言
转移至CNS的癌症常播散至脑。然而，一小部分具有临床意义的CNS病变患者会发生椎管内硬膜内病变，对于这一解剖区室内病灶的了解仍很有限。历史上，整个CNS内、包括颅内及椎管内硬膜内间隙的病灶，被视为同质性病变处理。不过，来自多个解剖区室的数据提示，病灶标志物确实会发生变化，包括从一个部位播散至另一个部位时出现的关键突变；考虑癌症播散的转移理论，这并非不合理。即使在CNS内部，临床前研究也提示，位于软膜上的软脑膜细胞与CSF中“自由漂浮”的软脑膜细胞不同。
对于硬膜内脊柱转移患者的患病情况、结局等临床特征，了解仍不充分。一个著名的历史尸检队列纳入约3,800例转移癌患者，主要反映癌症未经阻断而经历完整病理过程的情况；该研究未纳入脊柱病灶，但显示脑转移主要来源于肺及乳腺原发灶。有关这一临床实体的现代数据，大多来自回顾性单中心研究，且几乎全部为美国以外的国际临床队列。一个澳大利亚单中心20年队列提示，近25%的髓内转移是系统性癌症的首发表现。德国另一个22年间纳入22例接受手术的髓内转移患者的系列提示，术后平均生存时间不足12个月。另一项德国回顾性系列纳入13例硬膜内脊柱病变患者，死亡率超过90%，术后中位生存5个月。中国近期一项大型分析纳入单中心约11年间超过1,300例硬膜内脊柱肿瘤，仅1.1%为转移瘤。系统性癌症所致硬膜内脊柱病变患者的结局极差，与总体晚期转移性系统性癌症相似，这并不令人意外。
本文拟描述一家综合癌症中心5年间此类转移病变的当代患者队列。我们希望由此建立该临床实体的现代流行病学概况，详细描述非CNS癌症播散所致硬膜内脊柱病变的分子特征，并阐明这些病灶到达该间隙所经历的转移时序。
方法
研究人群
筛查2020年6月至2025年期间在一家综合癌症中心接受脊柱MRI的系统性癌症患者，寻找硬膜内脊柱转移。若放射科报告显示硬膜内对比增强病灶，且临床团队判断病变已播散至椎管内硬膜内间隙，则纳入。所有影像均由一名接受复杂脊柱外科及脊柱肿瘤学专门培训的神经外科医师（YX）核查。排除原发CNS恶性肿瘤或非恶性疾病患者。本研究符合HIPAA法规，遵循观察性研究STROBE指南，并获得约翰斯·霍普金斯医学机构审查委员会批准（IRB00378753）。
临床及分子特征
收集人口学信息、基线疾病特征、治疗方式、硬膜内脊柱病变的影像特征、受累脊柱部位，以及原发癌诊断和向CNS及全身部位转移的日期。根据影像特征，将队列分为软脑膜强化（EANO–ESMO IA、IIA）、硬膜内髓外（IDEM）结节性强化（EANO–ESMO IB、IIB）和/或髓内病灶。孤立性病灶患者仅有一个强化部位，而不是薄层弥漫播散或多个独立部位。坠落性转移定义为此前已知存在脑转移的硬膜内转移。若此前未发现脑转移，但存在脊柱骨病灶，则将进入硬膜内间隙的播散途径归为直接连续播散。最后，若发现硬膜内脊柱病变时仅存在全身转移，则归为血行播散。
尽可能收集原发及转移部位的分子数据，包括CSF细胞病理学（归为硬膜内脊柱病变）、免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH），以及手术病理的二代测序（NGS）结果。由此获得每名患者所有病灶部位的详细分子数据。可靶向的“可操作”生物标志物包括HER2、PR、ER、MET、RET、PIK3CA、ALK、EGFR、BRAF及KRAS基因的突变。
关注结局及统计分析
主要关注结局为OS，定义为原发癌诊断至死亡或末次随访日期的时间，采用log-rank检验分析。分类变量表示为频数及百分比，连续变量表示为中位数及IQR。所有分析采用R Studio（v4.4.2）。
结果
疾病特征
共筛查1,401例患者，69例符合纳入标准（表1、图1A）。评估了69个原发病灶及92个转移病灶。队列中位年龄56.6岁（IQR 45.6～63.7）。女性多于男性（69.6%），白人占大多数（66.7%）。最常见的原发癌为肺癌（23/69，33.3%），其中69.6%为非小细胞肺癌（NSCLC），30.4%为小细胞肺癌（SCLC）。乳腺癌次之（22/69，31.9%），多数为激素受体阳性〔雌激素受体或孕激素受体阳性（ER+或PR+），63.6%〕。其他原发部位包括妇科肿瘤（5/69，7.2%）、黑色素瘤（5/69，7.2%）、胃肠道肿瘤（3/69，4.3%）、血液肿瘤（3/69，4.3%）、前列腺癌（3/69，4.3%）、肾癌（3/69，4.3%）及头颈癌（2/69，2.9%）。
表1｜患者队列的人口学及临床特征。*可靶向标志物指原发部位存在以下基因突变：HER2、PR、ER、MET、RET、PIK3CA、ALK、EGFR、BRAF、KRAS。
首次检出时，硬膜内脊柱受累最常见于腰骶段（53/69，76.8%），其次为胸段（45/69，65.2%）及颈段（38/69，55.1%）（图1B）。尽管多数影像检查由症状触发，仍有一小部分但具有临床意义的病例通过常规监测偶然检出（13/69，18.8%）。该亚组多数患者（11/13，84.6%）的硬膜内病变局限于腰骶段，可通过腰椎MRI检出。但其余患者（2/13，15.4%）存在非腰骶段无症状硬膜内病变，按通常政策批准的仅腰椎监测扫描可能漏诊。
图1｜（A）STROBE患者流程图。（B）硬膜内脊柱病变的区域分布，以及仅腰椎影像用于CNS病变监测的局限。
软脑膜强化是最常见的硬膜内病变形式，见于58/69例（84.1%）（表1）。29例（42.0%）存在IDEM结节，27例（39.1%）存在髓内病灶。仅12例（17.4%）表现为孤立性病灶，而无硬膜内弥漫播散或多个独立病灶。36例（52.2%）发生坠落性转移。
临床结局
手术干预并不常见，仅8例（11.6%）接受手术（表1）。30例（43.5%）接受腰椎穿刺CSF细胞病理学检查，其中16例检出恶性细胞（16/30，53.3%）。原发癌诊断后中位随访42.0个月（20.6～72.9），总体死亡率87.0%（60/69）。原发诊断至任何转移、脑转移、脊柱骨转移及硬膜内脊柱转移的中位时间分别为0.5个月（0～6.7）、14.9个月（0.6～42.7）、19.4个月（0.7～38.9）及29.5个月（14.0～52.6）（表1）。发生硬膜内脊柱病变后至末次随访的中位时间为2.7个月（1.3～11.8）。
生存分析显示，是否存在孤立性或髓内病灶未显著影响OS（图2A、B）。接受与未接受手术患者的OS相似，尽管手术人群中位生存更长（48.2对34.7个月，P=0.770）（图2C）。原发癌部位存在可靶向标志物者的OS呈改善趋势（51.7对30.1个月，P=0.072）（图2D）。治疗方面，放疗及系统化疗不影响OS（图2E、F），但接受靶向治疗者较未接受者生存结局更好（图2G，56.2对31.2个月，P=0.029）。另一方面，接受免疫治疗者的生存差于未接受者（图2H，26.3对52.2个月，P=0.003）。
图2｜研究队列OS的Kaplan–Meier曲线，按（A）孤立性病灶状态、（B）是否存在髓内病变、（C）脊柱手术及（D）是否存在可靶向突变分层。本页还展示（E）放疗及（F）化疗分组曲线。
图2（续）｜（G）靶向治疗分组；（H）免疫治疗分组。
分子特征
包括硬膜内脊柱在内，原发及转移部位最常见的分子结果涉及12个已知肿瘤相关基因（图3）。ER为最常见标志物，原发灶表达率31.4%，全身转移灶34.3%，硬膜内及其他脑转移灶均为25.0%。CK7及TTF-1在原发灶（21.6%）及其他CNS转移灶（22.2%）中较常见，而在硬膜内转移灶较少（12.5%）。与原发灶或其他转移部位相比，PR（25.0%）、HER2（25.0%）及p16（12.5%）在脊柱硬膜内病灶中的表达最多（图3A）。NGS数据显示，TP53为所有样本中最常突变的基因：原发灶38.1%、其他CNS转移灶33.3%、全身转移灶27.3%、脊柱硬膜内转移灶25.0%（图3B）。
在8个切除的硬膜内脊柱病灶中，3个表达GATA3，其次为HER2、ER、PR和AE1/AE3，各在2个硬膜内转移灶表达（图3C）。2/8例（25%）脊柱IHC特征与相应全身部位明显不同（图3D）。比较每名患者不同病灶部位时，硬膜内病灶与其他部位有两项标志物不一致：PR（3例乳腺癌患者中的2例）及ER（3例中的1例）。其他标志物保持一致，包括HER2、p40、突触素、TTF-1、SOX10及Melan A（图3D）。
图3｜热图展示（A）IHC标志物及（B）NGS检出突变在原发肿瘤和转移部位的表达或分布模式。仅纳入至少3名患者原发部位存在的标志物。（C）硬膜内转移病变中检出的免疫组化（IHC）标志物分布。（D）硬膜内转移灶与其他解剖部位相应病灶间IHC标志物表达的配对比较。
原发诊断至转移的时间
乳腺癌患者在首次转移前的无进展生存期（PFS）最长（平均14.6个月），血液肿瘤患者相近（14.5个月）；前列腺癌患者从原发诊断至首次转移的间隔最短（0.4个月）（图4A）。就CNS转移而言，乳腺及血液肿瘤原发患者至脊柱骨、颅内或硬膜内脊柱转移的间隔相近。肾癌（3.5个月）及肺癌（17.7个月）原发患者易较早发生颅内转移，相比之下血液肿瘤为42.3个月、乳腺癌49.4个月、妇科肿瘤38.4个月。硬膜内脊柱病变发生所需时间更长，表现为至硬膜内转移时间与至总体首次转移时间的比值较大，包括前列腺、肺、肾及妇科原发肿瘤（图4B）。相反，某些原发恶性肿瘤较快转移至硬膜内间隙，如血液、胃肠道及头颈部肿瘤。值得注意的是，部分黑色素瘤患者的转移诊断早于原发部位的识别。
肺癌队列内比较组织学亚型，SCLC发生转移较NSCLC更快（至首次转移0.1对4.4个月）（图4C）。SCLC更易较早转移至颅内（3.8对20.3个月）及硬膜内脊柱间隙（13.6对36.1个月）。不过，NSCLC的比值较小，提示首次全身转移后更早发生硬膜内受累（图4D）。乳腺癌患者中，激素受体阴性原发灶在所有解剖部位均倾向于比阳性原发灶更快发生转移（图4E）。但比值分析显示，无论激素受体状态如何，乳腺癌从首次转移事件至到达硬膜内脊柱间隙的速度相近（图4F）。
图4｜展示从原发癌诊断至其他解剖部位转移时间间隔的线图：（A）总体队列、（C）肺癌原发患者及（E）乳腺癌原发患者。原发诊断至硬膜内转移时间与至首次转移时间的比值，按（B）原发恶性肿瘤、（D）肺癌队列组织学亚型及（F）乳腺癌队列激素受体状态分层。本页展示A、B。
图4（续）｜肺癌队列组织学亚型（C、D）及乳腺癌队列激素受体状态（E、F）的时间间隔和比值分析。
逐步转移轨迹
本队列转移事件顺序的特点为早期全身播散，随后逐渐累及CNS（图5A）。除黑色素瘤及头颈癌外，所有原发癌的首次转移最常发生于全身部位。相当一部分患者，主要是乳腺、肺及黑色素瘤原发患者，以颅内病变为首次转移部位。少数患者先发生脊柱骨转移，包括部分乳腺及肺原发患者，以及多数前列腺原发患者。极少数患者首先出现硬膜内脊柱受累，仅见于肺、血液及前列腺原发患者。后续转移事件（第二次及以后）明显转向神经轴受累。在本硬膜内脊柱病变队列中，多数患者至第二个转移部位时发生此类病变，通常由颅内转移进展而来，提示坠落性转移。硬膜内转移的第二常见来源为全身转移，其次为脊柱骨。队列多数患者至第三或第四个转移部位时已发生硬膜内脊柱病变，这些事件也通常以颅内病变为先。
肺癌及乳腺癌亚组通常先发生全身转移（图5B）。不过，相当一部分患者先向脑内进展，肺原发较乳腺原发更常见。相反，脊柱骨转移在乳腺原发患者更常见。全身转移后，多数患者下一步进展至脑或脊柱骨，而首次颅内转移最可能随后发生硬膜内脊柱受累。总体而言，这些结果支持从全身至颅内病变的逐步转移级联，坠落性转移是驱动沿神经轴硬膜内播散的一条持续且常见的途径。
图5｜桑基图展示原发癌诊断至后续转移事件的疾病进展时间轨迹。（A）按原发恶性肿瘤分层的总体队列；（B）肺癌及乳腺癌人群亚组分析。
讨论
硬膜内脊柱间隙转移罕见，常与系统性癌症负荷显著进展有关。然而，有关这一临床现象的数据很少，尤其缺乏现代精准肿瘤学时代的分子数据。本单中心队列涵盖69例多种系统性癌症患者，广泛描述这一解剖区室转移病变的分子及临床特征。本队列提示：1）硬膜内脊柱病变分子分析可能揭示可利用于治疗的独特特征；2）不同系统性癌症向硬膜内间隙播散的速度不同；3）若仅对一个脊柱区域进行筛查影像，针对可能脊柱CNS病变的监测影像可能漏检至少15%～25%的患者。
临床结局及硬膜内脊柱病变分子分析的依据
发生硬膜内脊柱转移的患者临床结局极差（图2）。本队列发现硬膜内转移后至末次随访的中位时间为2.7个月（死亡率90%）。这一结果与其他研究报道的高死亡率一致。发生硬膜内脊柱病变后的生存极短，强调硬膜内转移是晚期CNS病变的后期表现。
肺癌及乳腺癌在本队列占主导，可能与其已知的CNS趋向性有关。有趣的是，本队列从原发诊断至发生任何转移的中位时间很短（0.5个月）；此外，25/69例（36.2%）的原发及转移病灶同时发现。综合来看，最终出现硬膜内脊柱病变的这些患者可能具有侵袭性肿瘤，首次诊断时已处于晚期；多名患者仅在发现硬膜内脊柱病变后才诊断癌症，也突出了这一点。
转移性病变患者的治疗选择有限。尽管系统治疗、放疗及手术仍是肿瘤照护的基石，本队列患者似乎很快转向仅舒适性治疗及临终关怀。很少提供手术（表1），除非孤立性病灶被认为适合切除，且预期生存足以从手术恢复。本队列超过50%的患者未接受放疗，反映相当比例患者转向舒适性照护及临终关怀。事实上，患者经常选择生命末期照护，可能因为通常认为该解剖区室病变预示极差预后。因此，仅剩系统治疗。
临床实践中，转移灶常被当作与原发灶具有相同突变负荷来治疗，人们希望现代靶向治疗能普遍作用于患者所有病灶。已有数据提示，脊柱骨转移灶与原发灶相似度超过98%。但超过25%的原发–转移病灶配对中，至少一个基因存在遗传差异，无论是否为驱动基因。英国一项全国癌症尸检计划分析21例肺癌患者的全部原发灶及多数后续转移灶，也显示原发与转移部位基因组存在显著差异。瑞典单中心20例乳腺癌患者多病灶的类似分析，也展示了转移部位具有临床意义的标志物及突变演化。
本队列分子数据中，多数患者原发与硬膜内脊柱病灶的分子改变相似（图3D）。但25%存在具有临床意义的差异。由于本队列提示，可靶向标志物，更重要的是由此获得的靶向治疗，是少数可能预测生存延长的因素之一（图2D、G），这种不一致提供了可能的治疗机会，并强调评估硬膜内脊柱分子特征的潜在重要性。近期一项NSCLC软脑膜病变多国研究（颅内及脊柱病变构成不明）显示，只有接受针对软脑膜病变的系统治疗者生存显著改善。硬膜内脊柱转移手术少见，因此我们提出，微创CSF液体活检是描述这一间隙特征并优化该区室靶向治疗的有效替代方法。可靶向标志物是系统性癌症患者发生硬膜内脊柱病变时值得评估的重要因素，主要因为此类标志物使患者符合靶向治疗条件，而靶向治疗似乎推动了生存改善。CSF液体活检用于总体CNS病变，包括检测转移至CNS的系统性癌症，具有前景。例如，CSF颗粒蛋白前体水平在检出发生此类病变进展的患者时，敏感性（90%）及特异性（85.1%）均较高。此外，近期一项近600例转移性NSCLC患者的分析显示CSF液体活检的诊断及预后效用：CSF ctDNA水平独立预测OS，且CSF ctDNA检出驱动改变者，接受与CSF结果匹配的治疗时显示生存获益。液体活检成本效果分析也提示，可节省更多成本并显著增加质量调整生命年，尤其在肺及胃肠道癌症中。随着测序技术进步、基因组分析愈加可负担，节省的成本可能增加。但长期数据仍有限，需要进一步明确癌症照护的医疗成本节省。
此外，及时识别疾病播散至硬膜内脊柱间隙，对制定此类晚期癌症患者管理方案很重要。由于医疗成本及MRI设备可用性的实际限制，常仅做腰椎MRI监测。但本队列约1/4患者最初的硬膜内病变位于腰椎以外（图1B）。排除因症状而进行影像检查者后，13例真正接受“监测”扫描的患者中，仍有2/13例（15.4%）存在腰椎以外的硬膜内病变，采用仅腰椎MRI监测方案会漏检。
转移事件顺序及播散至硬膜内脊柱的途径
本队列反映发生硬膜内脊柱转移的患者，这一特定癌症表型发生该类转移的时间范围似乎很广（图4）。既往回顾性系列报告，从原发癌诊断至硬膜内脊柱病变的中位时间为24～40个月，范围很广（0～102个月），与本队列中位29.5个月（范围0.0～273.0个月）相近（表1）。此外，一个系列报告2/13例（15%）以硬膜内脊柱病变作为原发癌首发表现。本研究仅1例经历这种事件顺序。值得注意的是，原发癌存在可靶向标志物的患者（32/69，46.4%）倾向于更晚发生硬膜内脊柱病变（中位33.7对24.8个月，P=0.100）。但一旦出现该病变，至末次随访的时间无差异（死亡率约90%；有突变5.3个月对无突变2.4个月，P=0.220）。存在可靶向标志物时，硬膜内间隙似乎并未成为病变的庇护所。
比较NSCLC与SCLC，SCLC更快进展至CNS（图4），符合已知SCLC更具CNS侵袭性的报道。但NSCLC在身体其他部位发生首次转移后，似乎更快出现硬膜内脊柱病变，支持NSCLC随进展变得更为凶险的数据。乳腺癌患者中，激素受体阴性原发灶转移快于阳性原发灶，与已知乳腺癌分子亚组趋势一致。但无论激素受体状态如何，乳腺癌首次转移后发生硬膜内脊柱受累的速度相近。
原发癌最终到达硬膜内脊柱所经历的解剖区室转移顺序存在异质性，尚未得到明确定义（图5）。肺癌及乳腺癌亚组中，多数先有全身病变，再出现CNS病变；在CNS病灶中，脑为最常见部位。与其他系列相似，极少数患者以硬膜内脊柱病变作为癌症首发表现，本队列为1/69。关于系统性癌症如何到达硬膜内脊柱的机制，已提出三条主要播散途径：从其他CNS部位经CSF播散（脑“坠落性转移”）、从受累椎骨连续跨硬膜播散，以及血行播散。本队列36/69例（52.2%）发生坠落性转移（表1），提示这是经CNS播散的重要途径。这与其他研究一致，包括一项硬膜内髓外转移系统综述，其中超过50%患者同时存在颅内病灶。其他报告根据已有全身病灶推断，血行播散占58.5%；本队列仅12/69例（17.4%）。但应注意，我们仅在无同时存在的脑病灶时才定义为血行播散。部分硬膜内病灶可能来自同步血行播散，而非颅内病灶的坠落性转移。最后，文献对直接连续播散描述不足，本队列21/69例（30.4%）存在这一途径。
最后，我们尝试评估驱动硬膜内脊柱转移的分子标志物。总体而言，本队列常见的原发灶标志物，与已知具有CNS趋向性的标志物相符。本系列硬膜内脊柱标志物（图3）包括已知肺癌标志物（EGFR、CK7、TTF1）及乳腺癌标志物（EGFR、HER2、ER、PR、GATA3），以及作为侵袭性癌症一般标志物的TP53。由于样本量小，这一分析难以得出明确结论；且硬膜内脊柱病变罕见，尚未明确这些标志物是否对硬膜内而非颅内CNS间隙具有优先趋向性。CNS间隙基本被视为同质性，但原发神经源性肿瘤的基因组数据已清楚揭示，同类肿瘤的幕上与幕下/脊柱病灶间存在差异。需要更大规模的多中心、多国研究，取得足够样本量，以理解可能驱动硬膜内脊柱趋向性的标志物；CSF液体活检可方便地用于研究这一问题。
结论
发生硬膜内脊柱病变患者中，近50%的原发灶存在可靶向标志物；因此，定期对该间隙开展分子特征分析及测序，如CSF液体活检，可能对患者产生具有临床意义的影响。此外，对疑似硬膜内脊柱病变患者开展监测影像时，若仅定期进行腰椎MRI，可能漏检15%～25%的硬膜内脊柱病变。
文献来源
Xia Y, Yang L, Davidson A, et al. Characterizing intradural spinal metastasis in the metastatic cascade: clinical course, dissemination timing, and molecular features in 69 patients. Journal of Neuro-Oncology. 2026;179:87. DOI: 10.1007/s11060-026-05794-y.