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摘要
偏头痛作为一种常见的失能性三叉神经血管性疾病，与眼部疾病的共病现象日益受到临床关注。本综述重点聚焦于偏头痛与干眼共病关系，构建了全流程临床管理路径，强调眼科、神经内科多学科协作（MDT）在优化患者预后中的核心价值，并指出未来需通过前瞻性多中心研究深入揭示共病机制、探索生物标志物及新型靶向治疗，以改善共病患者的长期生活质量。
关键词：干眼；偏头痛；共病机制；多学科协作
Key words：Dry eye disease；Migraine；Comorbidity mechanism；Multidisciplinary collaboration
偏头痛是一种以反复发作的搏动性头痛为特征的三叉神经血管性疾病，常伴恶心、呕吐、畏光、畏声等症状，是全球导致残疾的主要原因之一，世界卫生组织数据显示全球约有11亿患者，中国年患病率达9.3%[1]。除典型头痛外，偏头痛还常伴随视觉先兆、眼部症状等非头痛表现，这些症状在间歇期也可能持续存在，严重影响患者生活质量。近年来大量流行病学研究表明，偏头痛并非孤立的神经系统疾病，而是与多种疾病存在显著正向共病关联，包括眼部疾病如干眼（dry eye disease，DED）[2]。干眼是一种以泪膜稳态失衡为核心特征的多因素驱动性眼表疾病，表现为眼干、异物感，包括三叉神经痛在内的疼痛和视物模糊[3]。尽管病变部位和临床表现不尽相同，但越来越多的证据表明其与偏头痛之间存在双向的共病关系。传统观点曾将偏头痛归因于脑血管舒缩功能紊乱，但现代神经科学普遍认为其源于中枢神经系统功能异常，核心病理机制包括皮质扩散性抑制、三叉神经血管系统激活及中枢敏化[4]。这些机制不仅解释了头痛症状，也为理解眼部并发症提供了理论框架。本综述将系统梳理偏头痛与干眼的流行病学关联及共享的病理通路，重点构建涵盖高危人群、精准、分层治疗及长期随访的全流程管理路径；同时强调眼科、神经内科多学科协作的核心价值，并对生物标志物探索、新型靶向治疗等未来方向进行展望。
1 核心共病机制分析
偏头痛与眼部疾病的共病现象并非偶然，其涉及三叉神经血管系统激活、神经炎症与中枢敏化等多条相互关联的病理生理通路[1,5]。
三叉神经血管系统（trigeminal vascular system，TGVS）的激活是偏头痛病理生理学的核心。三叉神经眼支（ophthalmic division of trigeminal nerve，V1）支配眼部感觉和自主神经功能，其纤维广泛分布于角膜、虹膜、睫状体、脉络膜和视神经等结构。当TGVS被激活时，三叉神经末梢释放降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、P物质等神经肽导致硬脑膜血管扩张和神经源性炎症，直接引发头痛，同时在眼部触发强烈的炎症反应，表现为血管通透性增加、血浆蛋白渗出、肥大细胞脱颗粒及炎症细胞浸润，这是偏头痛发作时畏光、流泪、眼痛、视力模糊等症状的直接原因。
上述机制同样参与了干眼的发生。来自V1的刺激可直接抑制泪液分泌，将神经血管事件与泪膜失稳连接起来。从更长的时间尺度来看，共聚焦显微镜研究显示，慢性偏头痛患者的角膜基底膜下神经纤维密度显著低于健康对照组[6]，提示角膜感觉神经存在损伤或变性，这种去神经支配状态破坏了角膜的正常反射性泪液分泌和眨眼功能，导致泪膜不稳定和干眼。值得注意的是，这一神经病变可能并非单纯的下游损伤。如果干眼仅是偏头痛的被动结果，那么治疗干眼不应显著影响头痛；但干预性研究显示，人工泪液干预改善眼表症状后，偏头痛发作强度也可显著降低[2]，提示眼表病理本身亦可作为头痛的上游驱动因素，形成双向恶性循环。
从更宏观的视角来看，偏头痛与干眼共享以下关键病理通路。第一，TGVS的病理性激活是二者的共同基础，三叉神经眼支的刺激同时驱动了头痛发作与泪液分泌抑制[7]。第二，神经源性炎症是连接二者的桥梁，CGRP、P物质等神经肽既是偏头痛发作时的重要效应分子，同时可引发眼表和泪腺的炎症反应，直接损伤眼表组织、破坏泪膜稳定性，结膜印迹细胞学检查已证实偏头痛患者的结膜上皮出现鳞状上皮化生、杯状细胞丢失等炎症改变[8]。第三，外周与中枢敏化构成双向“放大器”，眼表炎症和损伤可敏化角膜感觉神经末梢，眼表的任何不适均可通过神经反射弧加剧偏头痛[9]。
综合来看，由三叉神经介导的眼部神经源性炎症、感觉异常及中枢敏感化，构成了偏头痛与干眼之间双向关联的核心病理生理基础。
2 偏头痛与干眼的量效关系
大量证据表明偏头痛与干眼在流行病学和临床特征上均高度重叠，且存在剂量-反应关系，即偏头痛严重程度和发作频率与干眼症状体征加重呈正相关。
在流行病学层面，多项大规模研究一致证实，偏头痛患者干眼患病率显著高于普通人群。2023年纳入11项研究、覆盖超350万受试者的Meta分析得出，合并OR值为1.503（95%CI 1.409~1.785）[10]；2022年纳入7项研究的荟萃分析得出合并OR值为1.55（95%CI 1.32~1.82，P<0.001），且医院研究的关联强度（OR=1.97）大于社区研究（OR=1.42）[5]，提示就诊偏倚可能低估了真实关联。小规模研究进一步验证了这一趋势：巴基斯坦对217名青年学生的调查发现61%的偏头痛患者合并干眼，其中41.9%为重度[11]；印度纳入60名偏头痛患者的研究显示干眼患病率达45%，重度干眼比例为23.3%，均显著高于对照组[12]。上述关联在不同设计类型、地理区域及年龄层的研究中均得到证实[13-15]。
在临床特征层面，伴有干眼的偏头痛患者病程更长、发作频率更高、疼痛更剧烈、功能障碍更严重[12]。值得注意的是，慢性偏头痛患者的泪膜破裂时间更短、中国干眼问卷量表与眼表疾病指数（Ocular Surface Disease Index，OSDI）评分更高，提示从发作性向慢性转化的过程与眼表病理改变平行发展。更具特征性的是，干眼患者的主观症状往往重于客观检查结果[9]，这种“症状重于体征”的表型与中枢敏化密切相关，而偏头痛本身即为中枢敏化相关疾病，这一共同表型恰是两病共享病理机制的临床映射。
上述流行病学和临床特征的一致性指向一个双向恶性循环。偏头痛发作时三叉神经血管系统激活，释放CGRP、神经激肽A等神经肽，经V1作用于角膜和眼表，导致感觉功能障碍和神经源性炎症，长期可致角膜神经变性、泪膜失稳[6]；反过来，干眼引起的持续伤害性刺激经同一通路传入中枢，可诱发或加重头痛，二者通过共同的外周、中枢痛觉敏化通路形成症状放大的双向恶性循环[16]。这一双向关系得到了一项随机交叉试验的支持：偏头痛合并干眼患者使用人工泪液治疗4周后，头痛影响测试6量表（Headache Impact Test-6，HIT-6）评分出现具有统计学意义的显著下降[2]，为“治疗干眼可改善偏头痛”提供了循证证据。
3 共病临床管理与多学科协作
基于以上的双向共病关系提示，偏头痛与干眼的核心关联在于症状重叠（尤其是畏光），病理生理上表现为“痛”的叠加与相互放大，流行病学上呈显著的正向关联。二者共病主要临床表现为慢性复发性眼表不适（干、涩、痛）与神经性头痛共存并相互加重，诊断核心在于识别中枢敏化，即主观症状（中国干眼问卷量表评分或OSDI得分）与客观体征（裂隙灯检查）的“分离”现象是关键线索[12]。治疗策略以整合治疗、协同增效为原则，控制眼表炎症（局部抑制剂）可间接缓解偏头痛的中枢敏化，神经调节药物对两者均有治疗作用[7]。
在临床表现与诊断要点方面，偏头痛表现为单侧搏动性中重度头痛，伴恶心、呕吐、畏光、畏声；干眼表现为眼部干涩、异物感、烧灼感、视物模糊、畏光、疼痛及视觉功能障碍等。共病时两者症状叠加、相互加重，其中畏光为共同症状但来源不同，增加了鉴别难度。诊断时需双向问询：眼科医生在接诊干眼症状严重的患者时应警惕其合并偏头痛的可能性，询问有无反复发作的头痛、恶心、畏声等症状，最终需结合中国干眼问卷量表等、泪膜破裂时间（tear break-up time，TBUT）、Schirmer试验、角膜染色等客观检查与头痛评估工具综合判断[2]；神经内科医生在诊治偏头痛患者时也应常规询问其眼部干燥、异物感等干眼症状并使用OSDI等量表初步筛查，根据检查结果将患者分为干眼和无干眼两类，可转眼科对干眼患者进一步依据裂隙灯下检查情况和体征严重程度进行轻度、中度、重度分层。
在综合治疗与管理策略方面，核心在于整合治疗，即针对两种疾病同时进行干预。干眼治疗强调针对病因，根据类型、程度进行个性化治疗，须考虑患者的睑板腺状况、开口有无堵塞、泪膜脂质的质与量，以及泪液的生成情况、减少和缺失程度等多种因素，以制订恰当的治疗方案。通常来说，轻度干眼主要以消除诱因为主；中度干眼在此基础上使用人工泪液、抗生素及抗炎药物；重度干眼还要口服促分泌剂，采用自体或同种异体血清等。以上治疗无效者加用修复等其他类型药物，及进一步的非药物治疗，如睑板腺按摩，或考虑进行手术治疗。伴有显著中枢敏化表现的患者可考虑联合神经调节药物或在神经内科指导下进行系统性治疗[3]。值得注意的是，即使是单纯的安慰剂效应，对眼表的润滑和保湿作用也足以减轻偏头痛的严重程度[2]。新型及辅助治疗中，针灸治疗在改善干眼症状的同时也能长期控制偏头痛的发作频率和严重程度并减少对止痛药物的依赖。偏头痛治疗方面，其本身单独治疗时主要有急性期治疗和预防性治疗两类，与干眼类似的是，也应根据患者情况进行分级及个体化治疗。在治疗共病时，常用的非甾体抗炎药作为非特异性药物一线治疗，对轻中度的干眼也有明显的抗炎效果；对于共病症状严重的患者，可以考虑进行经皮神经电刺激，其可以影响三叉神经，通过调节疼痛传导通路来缓解共病[7]。
在随访与长期管理方面，两种疾病均为慢性复发性疾病，随访频率应根据病情严重程度而定：病情稳定者每3~6个月评估1次，病情活动或正在调整方案者每1~3个月随访1次。评估内容包括3个层面：偏头痛方面采用头痛日记和HIT-6量表，干眼方面采用OSDI、中国干眼问卷量表及TBUT、角膜染色等指标，长期用药者需定期监测血常规和肝肾功能。患者教育是长期管理中不可或缺的一环，应向患者详细解释两种疾病的性质和共病关系，并指导其正确地自我护理。
此外，鉴于偏头痛与干眼涉及神经、血管、免疫等多个系统，单一学科难以满足共病患者的全方位需求，多学科协作（multidisciplinary team，MDT）是优化管理的关键。理想的协作团队应包括神经内科或头痛专科医生、眼科医生及具有慢性病管理经验的专科护士。诊断阶段，神经内科与眼科医生分别负责头痛病史采集和眼部客观评估，通过联合门诊或病例讨论共同解读复杂临床表现；治疗阶段，双方共同权衡药物对两种疾病的双重影响；长期管理阶段，专科护士负责健康教育、用药提醒和症状追踪，借助信息化平台实现信息共享，确保治疗的连贯性和一致性。
4 挑战与未来展望
偏头痛与干眼的紧密共病关系对临床实践产生了深远影响，同时也为未来研究指明了方向。然而，临床实践中仍面临诸多挑战。诊断的复杂性依然是最大障碍，偏头痛与干眼之间症状与体征的分离现象使得评估治疗效果变得困难。病理生理机制的异质性同样阻碍了精准治疗的开发，目前认为的血管功能不良或中枢敏化可能只是不同患者群体中的共同下游通路，其上游始动因素和分子机制各不相同，标准化统一方案对部分患者无效。此外，临床管理的碎片化现象普遍存在，患者往往在神经内科和眼科之间辗转，诊疗信息不连贯导致治疗决策延误或冲突。
面向未来，偏头痛与干眼共病的研究需从流行病学、病理生理学到临床干预等多个层面深化。流行病学研究应致力于更精确地量化共病风险并探索不同偏头痛表型与干眼临床特征之间的关联，目前研究多依赖问卷和病历编码，客观检查数据不足，已有研究发现慢性偏头痛患者的干眼症状和体征比阵发性偏头痛更重[12]，提示偏头痛严重性和慢性化可能与干眼进展存在剂量-反应关系，未来应采用大规模前瞻性队列设计，整合标准化干眼客观检查和详细偏头痛临床表型数据，利用机器学习算法识别特定共病亚型。病理生理机制研究应致力于直接验证三叉神经-血管系统周围敏化和中枢敏化两条关键通路在共病患者中的激活状态，通过泪液蛋白组学、功能磁共振成像等技术动态监测偏头痛发作期间眼表-脑干-皮质环路的功能和代谢变化，并建立复合动物模型明确因果链条，比如，在已有的结膜实验室检查结果基础上，探究结膜神经纤维密度降低和形态异常是否为连接两种疾病的早期病理事件[8]。临床干预方面，现有随机交叉试验已表明使用人工泪液治疗干眼4周可显著降低偏头痛严重程度[2]，未来应在此基础上设计更严谨、更大规模的干预试验，验证不同作用机制的人工泪液对偏头痛症状的改善效果，探索将偏头痛全身性预防性药物用于伴有严重干眼症状的患者以评估其双重功效，并开发针对共病病理机制的新型治疗靶点，如用于眼表的无创神经调节设备等。
5 结论
本综述系统性地回顾了偏头痛与干眼两类重要疾病发生共病的流行病学关联、共享病理机制及临床管理策略。偏头痛与干眼共病现象是一个普遍存在且临床意义重大的问题。二者并非孤立的疾病，而是由神经炎症与三叉神经血管系统激活等一系列共享机制紧密联系在一起的病理生理实体。偏头痛不仅是眼部疾病的独立风险因素，其病理过程本身也可能受到眼部疾病状态的调节和影响，形成一个复杂的双向作用网络。面对未来的挑战，深入探索共病的分子机制、开发特异性生物标志物和新型靶向治疗，将是推动该领域进步的关键。
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引证本文
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