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摘要
混合性浸润性黏液腺癌和非黏液腺癌（混合型IMA/NMA）是一种罕见的肺腺癌（LUAD）亚型，现有数据有限。本研究旨在全面分析这一罕见实体的特征。共纳入738例手术病例，包括349例纯浸润性黏液腺癌（IMA）、61例混合型IMA/NMA及328例纯非黏液腺癌（NMA）。通过扩增阻滞突变系统、组织化学，以及基于DNA/RNA的下一代测序（DNA和RNA NGS），发现混合型IMA/NMA相较于IMA及NMA具有不同的分子特征，尤其体现在EGFR、KRAS和ALK改变以及PD-L1表达状态方面。采用DNA和RNA NGS对混合型IMA/NMA病例中的IMA与NMA成分进行配对分析，发现同一肿瘤的两种成分之间存在1至3个共同的基因组改变。然而，两种成分在癌相关成纤维细胞、促肿瘤细胞因子、MHC-II、共激活分子、T细胞及效应细胞水平方面存在显著差异。同样，多重免疫荧光检测显示，NMA成分中的免疫细胞浸润，包括CD4+和CD8+ T细胞，显著高于IMA成分。术后随访显示，NMA与混合型IMA/NMA病例之间的无病生存期（DFS）或总生存期（OS）无显著差异；但与IMA病例相比，两组的DFS（P = 0.011）和OS（P = 0.027）均显著缩短。综上，本研究全面表征了混合型IMA/NMA的分子谱、克隆相关性、肿瘤异质性及手术结局，可能为这一罕见LUAD亚型的与治疗策略提供依据。
引言
肺癌仍是全球最常见的恶性肿瘤之一，LUAD是其最常见的组织学亚型。根据组织病理学特征，LUAD可分为IMA、NMA，以及混合性浸润性黏液和非黏液腺癌（混合型IMA/NMA）。NMA是LUAD的主要形式，而IMA约占LUAD病例的5%。混合型IMA/NMA定义为黏液性和非黏液性成分均占10%以上，是一种罕见的LUAD亚型。
纯NMA的组织形态主要包括贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实性腺癌等经典亚型。相比之下，纯IMA具有独特的组织形态学特征。在临床上，与NMA相比，IMA更常发生于肺下叶，并与累及双肺的多灶性病变相关。目前对IMA分子特征的认识，主要依赖样本量有限的研究。一项纳入迄今最大IMA患者队列（n = 200）的研究，采用序贯多平台分子检测分析组织样本，包括基于DNA的NGS（DNA NGS）及RNA NGS。该研究显示，与NMA相比，IMA具有独特的分子谱，其特征为常见KRAS突变、NRG1融合及HER2突变。然而，关于混合型IMA/NMA分子特征的研究仍然十分匮乏。
此外，混合型IMA/NMA由两种不同成分组成：IMA成分和NMA成分。两者的克隆关系及基因组异质性仍不明确。已有研究探讨LUAD的肿瘤免疫微环境（TIME）特征，揭示其与组织学亚型及特定遗传改变密切相关。然而，这些分析主要集中于NMA，对IMA免疫微环境的研究仍然不足。此外，同一混合型IMA/NMA病例中的IMA和NMA成分究竟具有相似的TIME特征，还是表现出不同特征，尚不清楚。另外，新出现的临床数据主要着眼于探讨NMA和IMA的生存预后。然而，关于混合型IMA/NMA临床结局的研究仍然缺乏。
本研究旨在将混合型IMA/NMA与纯IMA及NMA进行比较，探讨其临床病理特征、分子谱及生存结局。此外，我们还希望探究混合型IMA/NMA中IMA和NMA成分之间的克隆相关性及肿瘤内异质性（图1）。通过这些分析，我们希望全面解析这一罕见LUAD亚型的特征。
结果
混合型IMA/NMA的临床病理特征
根据肿瘤病理亚型，738例LUAD中，349例归类为IMA、328例为NMA、61例为混合型IMA/NMA。对三组的临床病理特征进行了比较（表1）。年龄分布未见显著差异。然而，混合型IMA/NMA更常见于男性（57.4%，而IMA为39.3%、NMA为37.2%；P = 0.006），与其他两组相比，其有吸烟史的比例更高（37.7%，而IMA为24.4%、NMA为30.5%；P = 0.047），临床分期较晚的比例也更高（39.3%，而IMA为11.2%、NMA为10.4%；P < 0.001）。
混合型IMA/NMA的分子特征
全部738例LUAD首先接受常规实验室检测［采用扩增阻滞突变系统（ARMS）检测EGFR、KRAS和BRAF突变，采用免疫组织化学（IHC）检测ALK融合］，随后接受DNA NGS。对驱动改变阴性的病例进一步开展RNA NGS，以表征IMA、NMA及混合型IMA/NMA的驱动改变（图2a）。三组表现出不同的分子谱（图2b）。在IMA病例中，ARMS和IHC在63.0%（220/349）的病例中检出驱动改变，主要为KRAS突变（46.4%）和ALK融合（13.8%）。DNA NGS在额外13.5%（47/349）的IMA病例中检出驱动改变，主要涉及HER2突变（3.7%）、RET融合（3.2%）及NRG1融合（3.2%）。RNA NGS进一步在1.7%（6/349）的IMA病例中检出驱动改变，包括FGFR2融合（n = 4）、NRG1融合（n = 1）和ROS1融合（n = 1）。在混合型IMA/NMA病例中，ARMS和IHC在70.5%（43/61）的病例中检出驱动改变，最常见为KRAS突变（24.6%）、ALK融合（23.0%）及EGFR突变（21.3%）。DNA NGS在额外8.2%（5/61）的病例中检出改变，RNA NGS又额外检出1个改变（1.6%，1/61），具体为SQSTM1-NTRK3融合。在NMA病例中，ARMS和IHC在79.0%（259/328）的病例中检出驱动改变，主要为EGFR突变（67.7%）。DNA NGS在额外11.9%（39/328）的NMA病例中检出驱动改变，RNA NGS又额外检出1个改变（0.3%，1/328），即CD74-ROS1融合（图2b）。总体而言，91.2%的NMA病例检出驱动改变，显著高于IMA（78.2%）和混合型IMA/NMA（80.3%，P < 0.001）（图2c）。值得注意的是，15例病例的EGFR突变由DNA NGS检出，但ARMS未检出，主要涉及EGFR第20外显子插入突变（表S1）。从变异类型看，这些病例中未检出MET扩增。IMA（24.4%）和混合型IMA/NMA（29.5%）组中基因融合（ALK、ROS1、RET、NRG1、NTRK及FGFR2）的比例均高于NMA组（6.7%，P < 0.001）。然而，NMA组中突变（EGFR、KRAS、BRAF、HER2及MET第14外显子跳跃）的检出比例（84.5%）高于IMA（53.9%）和混合型IMA/NMA（50.8%）组（P < 0.001；图2d）。
具体而言，EGFR突变呈梯度分布，NMA组发生率最高（68.6%，225/328），显著高于混合型IMA/NMA（26.2%，16/61）和IMA组（1.7%，6/349；P < 0.001；图2e）。相反，KRAS突变呈相反模式，IMA组频率最高（59.0%，206/349），其次为混合型IMA/NMA（29.5%，18/61）及NMA组（7.0%，23/328；P < 0.001；图2e）。进一步分析显示，KRAS G12C突变发生率在混合型IMA/NMA（9.8%，6/61）与IMA组（13.5%，47/349；P = 0.538）之间相似，但高于NMA组（2.1%，7/328；P = 0.008；图S1a）。相比之下，混合型IMA/NMA（3.3%，2/61）及NMA组（0.9%，3/328；P = 0.177）的KRAS G12D突变发生率显著低于IMA组（14.3%，50/349；P < 0.001；图S1b）。值得注意的是，混合型IMA/NMA组的ALK融合更常见（24.6%，15/61），高于IMA（15.5%，54/349；P = 0.094）及NMA组（2.7%，9/328；P < 0.001；图2e）。三组其他驱动改变未见统计学差异，可能与其发生率较低有关。此外，全部病例均通过IHC评估HER2、PD-L1和c-MET蛋白表达水平。混合型IMA/NMA、IMA及NMA组之间，c-MET或HER2表达未见显著差异（图S1c和S1d）。然而，与其他两组相比，混合型IMA/NMA组肿瘤细胞（TC）≥1%的患者比例最高（图2f）。
混合型IMA/NMA不同成分的基因组改变
为研究混合型IMA/NMA中不同组织学成分（IMA和NMA成分）的克隆关系，我们选择12例混合型IMA/NMA患者，通过显微切割分离每个肿瘤中的IMA和NMA成分（表S2，图3a）。对每种成分的样本开展DNA NGS。分析同一患者中的突变、融合及拷贝数变异（CNVs）。结果显示，同一患者的IMA和NMA成分之间存在1–3个共同遗传改变（图3b）。系统发育树分析表明，这些共同改变主要为驱动性遗传事件（9/12，75%），例如EGFR突变、ALK融合或KRAS突变（图3c）。这些发现强有力地支持，混合型IMA/NMA患者的IMA和NMA成分具有共同克隆起源。
混合型IMA/NMA不同成分的TIME
采用RNA NGS分析不同成分中免疫相关基因的RNA表达，以比较混合型IMA/NMA中IMA与NMA成分的TIME差异（n = 12，图4a）。两种成分之间的T细胞炎症性基因表达谱（GEP）评分或肿瘤突变负荷（TMB）未见显著差异（图4b）。然而，NMA成分中的癌相关成纤维细胞（CAFs）、促肿瘤细胞因子、共激活分子及MHC-II水平高于IMA成分。此外，NMA成分的效应细胞和T细胞水平显著高于IMA成分（图4c）。NMA与IMA成分之间未检出其他TIME相关因素的显著差异（图S2）。在癌症基因组图谱（TCGA）队列中，依据免疫细胞生物标志物表达评估纯IMA与纯NMA之间的TIME差异。结果显示，NMA病例中CD8+ T细胞、单核细胞、M1巨噬细胞和树突状细胞显著多于IMA病例（图S3），进一步支持NMA与IMA具有不同的TIME特征。为验证这些发现，对同一混合型IMA/NMA肿瘤中的IMA和NMA成分开展多重免疫荧光（mIF）检测（n = 10）。结果显示，无论肿瘤内还是瘤周区域，NMA成分的CD4+和CD8+ T细胞密度均高于IMA成分（图5a–d）。然而，无论肿瘤内还是瘤周区域，NMA与IMA成分之间CD20+、CD56+或CD68+细胞的表达水平均无统计学显著差异（图5e–j）。这些发现表明，同一混合型IMA/NMA肿瘤中的IMA与NMA成分可能具有不同的TIME。
混合型IMA/NMA的生存分析
在173例患者中评估手术结局，包括75例纯IMA、32例混合型IMA/NMA及66例纯NMA。三组基线临床病理特征未见显著差异（表S3）。IMA组的5年DFS和OS率分别为84.9%和88.6%，混合型IMA/NMA组分别为71.7%和72.0%，NMA组分别为60.7%和73.2%（DFS的P = 0.011；OS的P = 0.027）（图6a和b）。在具有驱动改变的患者中，这一趋势仍然存在：IMA组的5年DFS（85.7%，P = 0.006）和OS（88.0%，P = 0.038）显著优于混合型IMA/NMA组（DFS 79.1%，OS 73.7%）及NMA组（DFS 59.8%，OS 71.4%）（图6c和d）。按TNM分期进行的亚组分析中，IMA组ⅢA期患者的5年DFS（81.7%，P = 0.029）和OS（87.7%，P = 0.067）优于混合型IMA/NMA（DFS 52.1%，OS 53.5%）及NMA组（DFS 41.9%，OS 54.6%）（图6e和f），但OS差异未达到统计学显著性。对年龄、性别、吸烟史、驱动改变、分期及病理亚型等关键变量进行单因素及多因素分析，显示分期和病理亚型是DFS及OS的独立预后因素（表2）。混合型IMA/NMA与NMA均与较差的生存结局显著相关。
讨论
本研究显示，与IMA及NMA相比，混合型IMA/NMA具有不同的分子特征，表现为独特的驱动改变分布，尤其涉及EGFR、KRAS和ALK。此外，肿瘤内比较发现，同一混合型IMA/NMA病例中的IMA和NMA成分具有共同遗传改变，提示单克隆起源。然而，同一混合型IMA/NMA肿瘤的不同成分表现出异质性的肿瘤微环境，这可能导致对免疫治疗的临床应答存在差异。在临床上，混合型IMA/NMA的生存模式与NMA相似，但与IMA相比，其DFS和OS显著缩短。这些发现表明，混合型IMA/NMA在生物学及预后方面代表一种独特亚型。
已有报道指出，KRAS突变是IMA最常见的驱动改变，而NMA以较高的EGFR突变率为特征。然而，由于发生罕见，混合型IMA/NMA的分子谱仍不清楚。本研究通过分析包含NMA、IMA及混合型IMA/NMA的大型队列，发现混合型IMA/NMA表现出独特的、具有不对称特征的中间型分子特征。混合型IMA/NMA的KRAS突变率低于IMA，但高于NMA；其EGFR突变率低于NMA，但高于IMA。为全面表征混合型IMA/NMA的分子谱，开展了序贯多平台分子检测，包括ARMS、IHC、DNA NGS及RNA NGS。与ARMS等常规实验室方法相比，DNA NGS具有更广泛的突变检测能力，因此在临床实践中得到广泛应用。因此，在ARMS阴性病例中，通过DNA NGS发现了若干EGFR突变，尤其是在NMA及混合型IMA/NMA组中。此外，RNA NGS能够增强融合检测，已有研究显示，联合应用DNA和RNA NGS可提高LUAD中多种基因组改变的检出能力。然而，对于LUAD而言，最佳策略——序贯还是平行开展DNA和RNA测序——仍存在争议。在本队列中，混合型IMA/NMA和IMA的融合率显著高于NMA，支持基因融合常与LUAD黏液产生相关的观点。此外，在混合型IMA/NMA和IMA中，RNA NGS检出了更高比例的DNA NGS漏检融合，包括ROS1、NRG1、NTRK及FGFR2融合，主要归因于短读长测序技术的局限性。鉴于不同组织学亚型具有不同的驱动改变图谱和突变谱，有必要优化分子检测策略。RNA NGS在混合型IMA/NMA及IMA中增加检出率，提示全面分子谱分析，例如平行开展DNA和RNA测序，可能有益于这些LUAD亚型。
PD-L1表达已被确立为LUAD中与免疫检查点抑制剂应答相关的生物标志物。目前，仅有少量研究探讨IMA中的PD-L1表达，均报告IMA的PD-L1水平低于NMA。本研究结果显示，混合型IMA/NMA中PD-L1表达≥1%的患者比例高于纯IMA或NMA，提示混合亚型具有更偏免疫炎症性的肿瘤微环境。
迄今，尚无研究报道混合型IMA/NMA的克隆关系或肿瘤异质性。我们的DNA NGS分析发现，同一肿瘤中IMA与NMA成分之间存在1–3个共同体细胞改变，提示共同克隆起源。尽管具有共同祖先，每种成分仍携带不同的私有突变，支持由基因组不稳定性和微环境选择压力驱动肿瘤内异质性的模型。由于多数共同改变为驱动突变，靶向治疗理论上可能对两种成分均有效；然而，私有突变可能导致不同的治疗应答，并最终引起治疗耐药。仍需进一步研究，以评估不同组织学亚型（IMA、NMA和混合型IMA/NMA）对靶向治疗的临床应答。此外，采用RNA NGS和mIF比较混合型IMA/NMA病例中IMA与NMA成分的TIME。RNA NGS显示，两种成分在TIME相关因素方面存在明显差异。NMA成分富集CAFs、促肿瘤细胞因子、共激活分子、MHC-II、T细胞及效应细胞，这些特征与活跃的细胞免疫相关。相比之下，IMA成分表现为免疫荒漠表型。TCGA队列的转录组分析进一步证实，与IMA相比，NMA具有更高免疫活性。此外，mIF分析显示，NMA成分的CD4+和CD8+ T细胞密度高于IMA成分，进一步验证混合型IMA/NMA免疫微环境的肿瘤内异质性。
IMA发生率相对较低，有关IMA预后的研究有限，结论并不一致。Luo等及Cui等报告，IMA与NMA之间的OS或DFS无显著差异。相反，Xu等及Gow等发现，与NMA相比，IMA预后更好。值得注意的是，组织学分类标准及分期分层的差异可能导致这些不一致的预后结果。在既往部分研究中，混合型IMA/NMA未作为独立亚型分析，而被归入IMA。通过明确区分纯IMA、纯NMA及混合型IMA/NMA，本研究显示，IMA患者术后生存结局显著优于NMA患者。然而，混合型IMA/NMA患者的生存结局与NMA相当，DFS和OS显著差于IMA患者。在按驱动基因改变状态及辅助化疗（ⅢA期）进行分层后，这一生存趋势仍然存在。NMA及混合型IMA/NMA亚型均与较差的手术结局相关，提示NMA成分的存在可能促进更具侵袭性的生物学行为。
本研究存在若干局限性。首先，由于混合型IMA/NMA发生率极低，混合型IMA/NMA组样本量小于纯IMA和NMA组。其次，仅有12例混合型IMA/NMA可用于进一步比较IMA与NMA成分，限制了对克隆起源及肿瘤微环境特征的探索。第三，由于缺乏Ⅳ期病例，无法评估晚期疾病的生存结局。
综上，本研究揭示，与纯IMA及NMA相比，混合型IMA/NMA具有不同的分子及临床特征，尤其体现在性别、吸烟史、临床分期、EGFR/KRAS/ALK改变及PD-L1表达方面。此外，我们全面表征混合型IMA/NMA的克隆关系及异质性，发现同一患者的IMA与NMA成分在基因组图谱上具有克隆相关性，但在免疫微环境中表现出明显异质性。另外，与IMA相比，混合型IMA/NMA及NMA均具有更强的临床侵袭性，术后DFS和OS更短。这些发现为未来混合型IMA/NMA研究提供了有价值的见解，并对这一罕见LUAD亚型的精准诊断与管理具有重要意义。
材料与方法
患者
共纳入2019年1月至2024年9月在中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院接受治疗的738例LUAD患者。纳入标准为：（i）年龄≥18岁；（ii）已完成手术切除；（iii）病理确诊为混合型IMA/NMA、纯NMA或纯IMA；（iv）有足够肿瘤组织可用于组织学及分子分析。排除标准为：（i）肿瘤样本中肿瘤细胞含量低于20%；或（ii）接受过新辅助治疗。本研究按照《赫尔辛基宣言》的原则开展，获国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院伦理委员会批准（NCC-007943）。所有纳入研究的参与者均提供知情同意。
临床参数与组织病理学评估
全部临床数据，包括年龄、性别、临床分期及吸烟史，均从病历提取。手术切除后，所有样本经福尔马林固定、石蜡包埋，并进行苏木精–伊红（HE）染色。由两名有经验的病理医师独立作出病理诊断。当肿瘤同时包含黏液性及非黏液性成分，且每种成分均至少占肿瘤的10%时，诊断为混合型IMA/NMA。
IHC
采用IHC评估肿瘤组织中ALK、HER2、c-MET及PD-L1的蛋白表达。简言之，使用自动染色仪（Autostainer Link 48，Dako，丹麦），以针对ALK（Roche，瑞士巴塞尔）、HER2（Roche，瑞士巴塞尔）、c-MET（Roche，瑞士巴塞尔）及PD-L1（SP263，Ventana Medical Systems Inc，美国图森）的第一抗体对肿瘤组织切片进行染色。对于PD-L1表达，TC评分定义为样本中显示任意强度部分或完整细胞膜PD-L1染色的存活肿瘤细胞，占全部存活肿瘤细胞的百分比。TC < 1%时视为PD-L1表达阴性，TC ≥ 1%时视为阳性。对于HER2及c-MET表达，IHC染色强度分为0（无染色）、1+（弱）、2+（中等）或3+（强）。染色强度2+或3+的肿瘤记录为阳性，0或1+记录为阴性。对于ALK表达，按既往报道判定ALK阳性。全部结果均由两名有经验的病理医师独立评估。
ARMS
按照制造商说明，使用Concertbio DNA FFPE Tissue Kits（AmoyDx，中国福建）从肿瘤组织提取基因组DNA。分别使用人KRAS突变检测试剂盒（Accbio，中国北京）、人EGFR突变检测试剂盒（Accbio，中国北京）和人BRAF突变检测试剂盒（Accbio，中国北京），检测EGFR、KRAS及BRAF突变（表S4）。实时PCR按既往描述开展：95 °C初始变性5 min，随后进行40个循环，每个循环为95 °C 15 s及60 °C 1 min。按照制造商说明，依据阈值计数值判定突变。
基于杂交捕获的靶向NGS
分别从组织样本提取DNA和RNA。通过超声片段化、末端修复及PCR扩增构建预文库。使用DNA NGS的571基因panel（表S5）和/或RNA NGS的2660基因panel（表S6）对预文库进行杂交捕获，随后经PCR扩增及纯化生成最终文库。在Illumina平台开展测序。DNA NGS用于识别突变、基因融合、扩增及TMB（免疫检查点抑制剂疗效的潜在预测生物标志物，定义为肿瘤基因组每百万个测序碱基中的体细胞突变总数），RNA NGS用于评估与TIME相关的基因表达。T细胞炎症性GEP评分是一种反映肿瘤微环境免疫状态的特定基因表达特征，通过18个基因（TIGIT、CD27、CD8A、PDCD1LG2、LAG3、CD274、CXCR6、CMKLR1、NKG7、CCL5、PSMB10、IDO1、CXCL9、HLA-DQA1、CD276、STAT1、HLA-DRB1和HLA-E）的标准化表达值加权求和计算。同样，其他TIME相关因素，包括促肿瘤细胞因子（IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF及IL6）、共激活分子（CD28、CD40、TNFRSF4、ICOS、TNFRSF9、CD27、CD80、CD86、CD40LG、CD83、TNFSF4、ICOSLG、TNFSF9及CD70）和效应细胞（IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A和CD8B），也通过其标准化表达值的加权和进行量化。
mIF
采用mIF表征TIME中的免疫细胞亚群。使用PANO 7-plex IHC Kit（Panovue，中国北京）检测PanCK、CD4、CD8、CD20、CD56及CD68。依次应用第一抗体，随后孵育辣根过氧化物酶偶联的第二抗体，并进行酪胺信号放大（TSA）。标记全部靶抗原后，以DAPI复染细胞核。使用配备UPLXAPO 20×物镜的Olympus VS200扫描仪（Olympus，德国）获取全切片荧光图像，并使用QuPath软件分析。采用PanCK界定肿瘤区域，分别计算肿瘤内及瘤周区域的细胞密度。
患者随访
依据包括DFS及OS在内的生存终点评估手术结局。全部ⅢA期患者术后均接受辅助化疗。通过病历或电话访谈获取患者生存状态。随访时间从术后第1天至2026年2月15日，中位随访时间为60.0个月（95%置信区间［CI］55.7–63.0个月）。DFS定义为从手术至首次发生局部复发或远处转移的时间；OS定义为从手术至任何原因死亡的时间。
TCGA队列
通过cBioPortal从TCGA获取NMA（n = 67）及IMA（n = 16）的临床和转录组数据。数据使用遵循TCGA发表指南及NIH基因组数据使用者行为准则。TCGA数据库中未识别出混合型IMA/NMA亚型病例，可能与其罕见性有关。
统计学分析
采用SPSS 25.0软件（IBM，美国伊利诺伊州芝加哥）进行统计分析。使用卡方检验比较性别、年龄、临床分期及吸烟史等临床数据。使用卡方检验检测并比较三组肿瘤组织中的突变。采用配对t检验评估同一混合型IMA/NMA中黏液性及非黏液性成分的GEP评分、TMB及免疫学标志物表达水平。采用Cox比例风险回归模型开展单因素及多因素分析。统计学显著性定义为双侧P值<0.05。
实体瘤DNA1299+RNA1560基因检测、实体瘤DNA880+RNA1560基因检测以及实体瘤272plus+RNA1560基因检测项目，基于杂交捕获建库+NGS测序，提取DNA样本，检测基因点突变、插入缺失等变异，同时提取RNA样本，检测至少1560种已知和数百个基因相关未知融合变异，面向所有实体瘤患者，预测可能获益的靶向、免疫、化疗等治疗方案，同时辅助预后和遗传风险评估。肺癌DNA39+RNA16基因检测项目，检测面向肺癌，采用 DNA+RNA 双组学同步共检技术，DNA 层面可精准检测39个基因的单核苷酸变异（SNV）、小片段插入缺失（indel），同时覆盖部分基因的扩增等；RNA 层面则针对性检测16个基因的已知融合变异，显著提升融合基因检出的灵敏度与准确性，有效弥补单一组学检测短板，辅助临床靶向治疗和预后评估。
本文引用
Shi X, Wang Y, Yao N, et al. Molecular characteristics, clonal relatedness and surgical outcomes of pulmonary mixed invasive mucinous and non-mucinous adenocarcinoma: a retrospective cohort study. Molecular Biomedicine. 2026;7:65. doi:10.1186/s43556-026-00460-1.