对话大咖 | 何志勇教授：EGFR-TKI耐药后没有“最优解”，只有“最合适的解”

何志勇教授：SMET12是一个CD3和EGFR双抗，是由我国企业自主研发的创新药。当时我们开展了IIT研究，因为考虑到，EGFR×CD3双抗是为了激活T细胞，同时肿瘤细胞上又有EGFR的过表达蛋白，因此理所当然地想到将其应用于EGFR-TKI耐药后的患者。

在当时条件下，耐药后患者能够解决的手段仍以化疗为主，化疗加PD-1单抗目前已有上市获批的适应证，而化疗加依沃西单抗则尚未上市。因此我们想将其应用于EGFR-TKI耐药后的患者，采取化疗联合SMET12（即EGFR×CD3双抗），再加上PD-1抑制剂。研究结果是值得期待、值得进一步探索的：PFS接近8个月左右，与目前耐药后标准治疗的数据差不多。

但由于后续研究中遇到一些其他问题，特别是企业支持问题，因此该研究没有再继续开展下去。这也让我们看到，EGFR耐药后化疗加免疫，特别是加一些双抗的免疫治疗，是值得我们进一步探索与期待的。

何志勇教授：这是我们临床中最常见的一种现象。当然，ADC与靶向联合，或靶靶联合，并不存在冲突。

由于靶向联合的选择取决于耐药机制，我们在EGFR-TKI耐药后可以将患者分为三大类：一类是缓慢进展或寡进展，另一类是快速广泛进展，而后者又可分为机制明确和机制不明确两种。ADC应当用于机制不明确的情况。对于机制明确的，例如MET扩增，我们应当采用EGFR-TKI联合MET-TKI的靶靶联合方案；对于机制不明确的，则可以选择ADC作为主要的治疗骨架，例如单药ADC或ADC联合PD-L1抑制剂等。

因此，这只能说是进一步丰富了我们的治疗手段。因为TKI耐药后，其耐药机制和耐药人群本身就是碎片化的，我们需要采用不同的治疗手段来应对。

何志勇教授：EGFR-TKI耐药后，既有靶靶联合，也有以化疗为主的方案，如今则转变为以化疗联合免疫为主的方案。这一领域的探索其实已经持续了很多年，最早采用的是化疗联合PD-1，但基本上都以失败告终。后来，国内的研究者，通过化疗联合PD-1再加抗血管治疗取得了成功。此后，我们又进入了PD-1联合抗血管双抗的阶段，也就是依沃西单抗，其联合化疗同样取得了成功。在后线治疗中，我们又进一步探索了ADC，也取得了成功。因此，这一类的治疗只会更加丰富。所以，化疗联合免疫双抗目前应当说已经奠定了基础。

何志勇教授：EGFR-TKI耐药后，可以认为并不存在最优解，唯有根据患者的身体条件、耐药机制以及肿瘤进展的快慢，个体化地制定耐药治疗策略，方为最优解。试举一例：若患者为寡进展或缓慢进展，则应保留TKI并联合局部治疗；若为广泛快速进展，则其一线治疗或许应选择化疗联合依沃西单抗；若耐药后免疫治疗亦出现耐药，则可能应选择ADC。然而，这一切均须依据肿瘤进展情况及患者身体状况加以判断。

临床医生应当提升何种能力？应当提升对患者身体状态的判断能力，对肿瘤进展快慢及广泛程度的判断能力，即增强临床实践中的判断能力。规范是固定的，临床判断则是灵活的。因此，我们应当在规范的框架下，个体化地选择契合该患者的治疗方案，方为最优解。