深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性复发性肠道炎症性疾病，其发病与肠黏膜屏障损伤及失衡密切相关。细胞焦亡作为一种重要的免疫调控形式，在UC的发生和进展中发挥关键作用。AIM2作为一种DNA传感器，能够调控炎症反应、细胞焦亡及肠道免疫稳态，但其介导的炎症小体通路在UC中的激活机制及作用尚未被完全阐明。
重庆医科大学Liang Duan/Lan Zhou教授团队在本刊发表了题为“Activation of AIM2 inflammasome cascade by extracellular trap-laden neutrophil vesicles triggered by Fusobacterium nucleatum exacerbates ulcerative colitis”的研究论文，系统揭示了AIM2炎症小体通路激活的核心机制及其在UC中的关键作用。
本研究整合生物信息学分析、临床样本验证及体内外实验，系统评估了UC中中性粒细胞胞外捕获网（NETs）与AIM2炎症小体级联信号的表达特征及相互关系，并探讨其对疾病严重程度及干预策略的影响。GEO数据库（GSE59071）分析显示，活动期UC患者中AIM2及其下游焦亡相关分子（caspase-1、GSDMD、IL-1β、IL-18）显著上调，并与NETs相关基因呈正相关。临床活检组织H&E染色显示UC患者结肠组织存在大面积结构破坏及炎症细胞浸润；免疫组化及ELISA分析进一步确认AIM2、GSDMD、IL-1β及IL-18在组织及血清中均升高，其中AIM2主要定位于肠上皮细胞（IEC），提示其在IEC中发挥核心作用。DSS诱导的UC小鼠模型也表现出类似特征，包括结肠缩短、组织损伤、血清促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）升高及IEC中AIM2及下游焦亡分子表达增强。
图1F. nucleatum刺激中性粒细胞释放的携带NETs成分的胞外囊泡可诱导肠上皮细胞中AIM2依赖性焦亡（原文中Figure 4）
进一步分析发现，肠道具核梭杆菌(F. nucleatum)富集可部分激活中性粒细胞并通过胞外囊泡（nEVs）释放NETs。体外实验显示，nEVs可被IEC摄取，内部携带的NETs成分（MPO、NE、CitH3及MPO-DNA）触发IEC中AIM2炎症小体依赖的焦亡，导致GSDMD裂解及促炎细胞因子IL-1β、IL-18表达上调。DNase I去除nEVs中的NETs或AIM2-siRNA敲低均显著抑制焦亡反应，提示该作用依赖于NETs内化及AIM2炎症小体激活（图1）。在体内实验中，DSS诱导UC小鼠接受Fn-nEVs处理后，表现出体重下降、结肠缩短、DAI评分升高、血清促炎因子水平升高及组织破坏加剧。DNase I或AIM2抑制剂A151干预可显著缓解上述病理和炎症指标，并恢复IEC中AIM2及下游焦亡分子表达至接近正常水平（图2）。
图2阻断nEVs-NETs/AIM2炎症小体级联信号可减轻小鼠肠炎严重程度（原文中Figure 5）
综上，本研究系统揭示了肠道F. nucleatum感染下，中性粒细胞通过nEVs释放NETs并被IEC内化，从而激活AIM2炎症小体及下游焦亡通路，加剧UC组织炎症和损伤。阻断nEVs-NETs/AIM2炎症小体级联信号可有效缓解UC病情，提示该通路为UC治疗的潜在新靶点，为免疫干预提供了理论依据和治疗策略（图3）。
图3F. nucleatum诱导的中性粒细胞胞外囊泡（nEVs）携带的NETs可被肠上皮细胞内化，从而激活AIM2炎症小体依赖的焦亡，加重结肠炎。该nEV-NETs/AIM2通路可能成为溃疡性结肠炎的潜在治疗靶点（原文中Figure 6）
文章来源
免费全文下载链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225004933
引用这篇文章：
Xiang L, Zhao Y, Duan Y, et al. Activation of AIM2 inflammasome cascade by extracellular trap-laden neutrophil vesicles triggered by Fusobacterium nucleatum exacerbates ulcerative colitis. Genes Dis. 2027;14(2):102004.