深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策
摘要
目的 脑动静脉畸形（AVM）显微外科切除术后神经功能结局的准确预测仍面临挑战，现有分级系统的区分能力仅为中等。本研究旨在开发并验证一种预测AVM显微外科切除术后神经功能结局的新型模型。
方法 本研究为预后性队列研究，数据来源于MATCH（中国大陆脑动静脉畸形多模式治疗）注册数据库，时间范围为2011年8月至2021年12月。作者基于北京天坛医院1151例患者构成的推导队列，采用多因素logistic回归分析开发了新型预测模型——AVM神经功能结局量表（AVM-NOS），并在包含75例患者的多中心外部队列中完成验证。主要结局指标为最终临床随访时的不良神经功能结局（改良Rankin量表评分>2）。作者从区分度（受试者工作特征曲线下面积[AUC]）、校准度及决策曲线分析三个方面，将AVM-NOS与Spetzler-Martin分级系统及Lawton-Young分级系统进行对比评估。
结果 AVM-NOS共纳入6项与不良结局相关的独立预测因素，分别为年龄、AVM体积、eloquent区重新分类、深部穿通动脉供血、单纯深部静脉引流及静脉瘤。该量表展现出更优的预测效能：推导队列AUC为0.77（95% CI 0.71–0.83），验证队列AUC为0.86（95% CI 0.77–0.96）；而Spetzler-Martin分级量表的AUC分别为0.67（95% CI 0.61–0.73，推导队列）和0.67（95% CI 0.50–0.84，验证队列），Lawton-Young分级量表的AUC分别为0.72（95% CI 0.67–0.78，推导队列）和0.75（95% CI 0.58–0.92，验证队列）。通过校准曲线与决策曲线分析进行的全面模型验证，进一步证实了AVM-NOS具有稳健的预测效能及良好的临床适用性。
结论 AVM-NOS通过整合精细化的功能区分类、定量病灶体积及关键血管特征，在预测术后神经功能结局方面优于现有模型。
脑动静脉畸形（AVM）是先天性颅内血管病变，其特征为动脉与静脉之间直接分流，中间无毛细血管床。此类病变可导致出血、癫痫发作及神经功能缺损等重大风险，因此其治疗成为神经外科实践中的关键环节。是否对AVM实施切除术，取决于病变自然史与干预风险之间的权衡。过去数十年来，已有多种分级系统被开发用于辅助这一决策过程。
Spetzler-Martin（SM）分级系统依据三个关键因素对AVM进行分类——大小、邻近脑组织的功能区（eloquent area）属性及静脉引流模式——并已在大量研究中广泛使用和验证。然而，作为一种经验性推导工具，其对个体结局的区分能力较为有限，尤其是在风险特征异质性较大的III级病变中。为解决这一问题，后续基于数据的工具相继问世，其中尤为突出的是Lawton-Young补充量表和Jiao等提出的HDVL模型（出血性表现、弥漫性、深部静脉引流及病灶至功能区（eloquent area）距离[LED]），这些模型通过回归分析筛选预测因素，实现了更优的区分能力。两种模型均证实，畸形巢的解剖学功能区特征对术后功能结局具有深远影响。特别是HDVL模型纳入了基于弥散张量成像测量的LED，在其推导队列中展现出较高的预测效能。然而，LED测量依赖高级成像方案和人工标注，存在评估者间变异，限制了其广泛推广。此外，将功能区属性作为二分类变量处理，忽视了不同脑区功能重要性的差异，可能损害结局预测的准确性。同时，现有分级系统主要依赖手术经验和个案证据，可能忽略了一些关键因素，如AVM体积、深部穿通动脉受累及静脉瘤特征。AVM体积能够反映整体病灶负荷，比线性测量提供更好的预后信息。深部穿通动脉供血会增加手术风险，尤其是对深部AVM而言，因其可达性存在挑战。静脉瘤则进一步增加手术复杂性，提高术野遮挡或术后静脉淤血、水肿及出血的发生概率。
针对上述局限性，本研究旨在通过对一套全面的临床和影像学变量进行回归分析，开发并验证一种新型分级量表，并纳入一种精细化且实用的功能区分类方法。我们的目标是提供一种兼具稳健预测效能与日常临床实用便利性的模型，以改进脑AVM显微外科手术的患者筛选和手术规划。
方法
研究设计与患者
本研究基于MATCH（中国大陆脑动静脉畸形多模式治疗；NCT04572568）全国多中心协作注册数据库2011年8月至2021年12月期间前瞻性收集的数据，开发了用于AVM显微外科切除术的临床预后预测模型。该注册数据库的可靠性已通过既定方案和同行评议文献验证，数据质量管理的详细流程见补充方法1。数据分析时间为2024年10月10日至12月31日。队列收集来自单一中心——北京天坛医院的连续患者数据，MATCH注册数据库其他中心的数据则纳入外部验证队列。
纳入标准为：1）入院时改良Rankin量表（mRS）评分≤2分；2）显微外科手术前经数字减影血管造影（DSA）、CT血管造影（CTA）或MRI确诊；3）接受单次显微外科切除术。排除标准包括：1）接受非切除治疗（栓塞、立体定向放射外科[SRS]或保守治疗）；2）接受多次显微外科切除术；3）显微外科手术后行栓塞和/或SRS；4）缺少用于特征提取的必要影像学数据或基线临床信息不完整；5）失访。患者纳入流程图见图1。
北京天坛医院伦理委员会依据1964年《赫尔辛基宣言》批准了本研究。所有参与者或其法定代表人在入院时均签署知情同意书。本研究按照TRIPOD（个体预后或多变量预测模型的透明报告）预后研究报告指南进行报告。
数据收集与变量选择
人口学信息（入院时年龄、性别）和临床表现（AVM相关出血、入院时mRS评分）从电子病历中提取。描述AVM形态学特征和血管构筑细节的影像学变量，包括畸形巢位置、大小、体积、功能区（eloquent region）、弥漫性畸形巢、供血动脉（数量、多来源、穿通动脉及伴随动脉瘤）和静脉引流（引流模式、狭窄及静脉瘤），均从CTA、DSA和MRI检查中收集。术语遵循AVM临床和影像学特征技术评估委员会联合写作组的共识建议。
基于文献综述结果，我们总结了既往研究中报道的与AVM切除术后神经功能结局相关的变量（补充表1）。畸形巢大小（直径，cm）、静脉引流（浅表、深部或两者兼有）及功能区（eloquent region）定义（即感觉运动、语言和视觉皮质；下丘脑和丘脑；内囊；脑干；小脑脚；及深部小脑核团）均基于SM分级量表。
功能区重新分类依据前述功能区重要性的排序结果进行，该排序采用R软件中的randomForest包完成。利用randomForest包构建预测模型的关键步骤如下：首先，设置随机种子（seed = 123）以确保结果可重复；随后，构建包含500棵决策树的初始随机森林模型，每次分裂考虑两个随机选择的预测变量（mtry = 2）；接着，通过分析误差率曲线确定最优树数量；最后，计算并可视化变量重要性评分，以评估各变量的预测贡献。
我们将功能区（eloquence）分为三类：关键功能区（critical eloquence；脑干、内囊、下丘脑和丘脑及感觉运动区）、亚关键功能区（subcritical eloquence；小脑脚和深部小脑核团、视觉和语言皮质）及非功能区（noneloquence）（补充图1）。入院年龄（按十年计）、出血性表现、弥漫性畸形巢及深部穿通动脉供血的存在，均依据Lawton-Young分级系统进行分类和判定。出血性表现定义为术前可归因于AVM破裂的出血。AVM体积通过数字减影血管造影图像采用ABC/2公式计算，并使用X-Tile软件确定为小（< 15 ml）、中（15–33 ml）或大（> 33 ml）（补充图2）。多来源供血动脉指大脑前动脉、大脑中动脉或后循环共同向AVM畸形巢供血。在检验功能区（eloquent area）位置与结局的关联时，采用Bonferroni法进行多重比较校正。模型诊断包括Hosmer-Lemeshow拟合优度检验（p值 > 0.05表示拟合充分）及全面的残差分析，以识别有影响的观测值并评估模型假设。
结局测量
采用mRS评估神经功能状态并分级结局。末次随访时mRS评分 > 2定义为不良结局，最终mRS评分0–2视为良好结局。临床随访于切除术后3个月、每年（第1、2、3年）及每5年通过临床访视和电话访谈进行。为尽量减少随访偏倚，采取了积极措施以保留参与者并最大化随访完成率，包括灵活的随访方式及针对无应答者的统计分析（补充方法2）。对疑似发生AVM相关事件的个体，收集其病历和影像学检查数据。随访研究协调员均接受过mRS评估的专业培训。
模型开发
通过logistic回归模型筛选不良神经功能结局的预测变量。采用基于Akaike信息准则的后退逐步回归作为停止准则。该过程在1000次bootstrap重抽样中重复进行，以考察所选变量的稳定性。计算这些变量的比值比（OR）及其95%置信区间。随访时间已纳入上述回归过程。根据各变量在多因素模型中的系数为其赋值，将各变量得分相加，即得到每位患者的AVM神经功能结局量表（AVM-NOS）总分。
模型性能与验证
临床预测模型的性能基于其准确区分AVM显微外科切除术后良好结局与不良结局患者的能力进行评估。通过计算各分级量表的受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评估区分度，AUC > 0.70视为可接受。在推导队列和验证队列中分别生成SM、Lawton-Young及AVM-NOS分级系统的ROC曲线，并采用DeLong检验比较AUC。通过绘制不良结局预测概率与实际观测概率的校准曲线评估校准度；完美校准应位于45°线上（斜率 = 1，截距 = 0）。为评估预测模型在临床决策中的应用价值，在验证队列中构建了三种分级量表的决策曲线分析。
为直观展示个体风险，我们在推导队列中绘制了AVM-NOS总分与不良结局相关概率的曲线，并据此定义低、中、高危分层以供进一步分析。
为增强验证策略，我们采用bootstrap重抽样和10折交叉验证进行内部验证，并通过敏感性分析评估随访时间差异的影响。
统计分析
推导队列与验证队列的基线特征采用单因素分析比较：连续变量根据情况采用t检验或Mann-Whitney U检验，分类变量采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验。连续变量以均值±标准差或中位数（四分位距）表示，分类变量以计数和比例表示。缺失值采用二元logistic回归模型进行插补，具体方法见MATCH注册数据库方案。推导队列的所有可用数据均被利用，并遵循每个变量20个事件的规则，以确保模型开发具有足够的统计效能。数据分析与可视化采用IBM SPSS Statistics 26.0版和R软件4.4.1版完成。统计学显著性设定为双侧p值 < 0.05。
结果
患者人口学特征与AVM特征
多中心注册数据库共纳入4286例AVM患者（图1）。经严格筛选后，最终分析纳入1226例患者。其中，来自北京天坛医院的1151例患者（男性694例[60.3%]，女性457例[39.7%]，平均年龄28.5 ± 14.5岁）纳入推导队列，来自多个中心的75例患者（男性41例[54.7%]，女性34例[45.3%]，平均年龄30.6 ± 14.1岁）纳入外部验证队列。
图1.研究纳入流程图
两队列的临床特征、形态学特征及血管构筑细节总结于表1。推导队列的畸形巢尺寸（3.39 ± 1.60 vs 2.92 ± 1.31 cm，p = 0.013）和体积（16.36 ± 22.95 vs 11.46 ± 18.53 ml，p = 0.031）更大。血管构筑方面亦存在差异，验证队列中引流静脉狭窄病例更多（28.0% vs 15.3%，p = 0.004）。与验证队列相比，推导队列随访时间更长（4.84 ± 2.82 vs 3.09 ± 1.94年，p < 0.001）。两队列中每例患者术后随访均至少12周。术后血管造影证实，推导队列AVM完全闭塞率为98.8%（1137/1151），验证队列为94.7%（71/75）。两队列术后出血率（分别为3.0%和1.3%）及癫痫发作率（分别为1.8%和1.3%）相似。推导队列和验证队列分别有93例（8.1%）和11例（14.7%）患者发生不良结局（mRS评分 > 2）。
新型预测模型的开发
推导队列中预测因素与AVM切除术后不良结局的关联见表1。对推导队列进行单因素logistic回归分析显示，年龄（p = 0.001）、AVM大小（p = 0.046）、AVM体积（p < 0.001）、功能区（eloquence）重新分类（p < 0.001）、深部穿通动脉供血（p < 0.001）、深部静脉引流（p = 0.003）、单纯深部静脉引流（p < 0.001）及静脉瘤（p = 0.015）与不良结局显著相关。经Bonferroni校正后，功能区（eloquent area）相关关联仍具有显著性。Hosmer-Lemeshow检验显示模型拟合充分（推导队列p = 0.988，验证队列p = 0.121），残差分析证实模型有效。
表2. 队列中与AVM切除术后不良结局相关的特征
对单因素回归分析中筛选出的变量进行多因素logistic回归分析显示，年龄20–40岁（OR 2.27，95% CI 1.26–4.28；p = 0.008）、年龄 > 40岁（OR 3.56，95% CI 1.89–6.97；p < 0.001）、大AVM体积（OR 2.25，95% CI 1.24–4.04；p = 0.007）、关键功能区（critical eloquence）（OR 4.75，95% CI 2.71–8.37；p < 0.001）、深部穿通动脉供血（OR 2.11，95% CI 1.28–3.47；p = 0.003）、单纯深部静脉引流（OR 2.38，95% CI 1.25–4.43；p = 0.007）及静脉瘤（OR 1.79，95% CI 1.02–3.08；p = 0.038）是不良结局的独立显著预测因素。这六个预测因素——入院年龄、AVM体积、功能区（eloquence）重新分类、深部穿通动脉供血、单纯深部静脉引流及静脉瘤——的方差膨胀因子均 < 3。
接下来，参照SM和Lawton-Young分级量表的做法，通过为六个独立显著预测因素——年龄、AVM体积、功能区（eloquence）重新分类、深部穿通动脉、单纯深部静脉引流及静脉瘤——分配特定分值，构建了AVM-NOS。将各变量得分相加，即得到AVM-NOS总分，范围为1至10分（表3）。
表3. AVM-NOS分级系统及最终模型中相应的估计系数与标准误
新型预测模型的性能与验证
在推导队列中，AVM-NOS的AUC为0.77（95% CI 0.71–0.83），显著优于SM量表（AUC 0.67，95% CI 0.61–0.73；p < 0.001）和Lawton-Young量表（AUC 0.72，95% CI 0.67–0.78；p = 0.012）（图2A）。在外部验证队列中，AVM-NOS的区分度仍保持优势（AUC 0.86，95% CI 0.77–0.96），优于SM量表（AUC 0.67，95% CI 0.50–0.84；p = 0.020）（图2B）。如补充表2所示，对AUC、特异度、敏感度、准确度及阴性预测值（NPV）等补充性能指标的对比分析显示，三种分级量表各具优势。AVM-NOS表现出最稳健的性能，具有最高的敏感度（0.91）。值得注意的是，AVM-NOS还达到了最高的阴性预测值（0.98），表明其在可靠排除阴性病例方面具有优越能力。
图2. AVM-NOS与SM及Lawton-Young（LY）分级系统的性能比较。A：推导队列中AVM-NOS、SM和LY分级系统的ROC曲线比较。B：验证队列中AVM-NOS、SM和LY分级系统的ROC曲线比较。C：推导队列中AVM-NOS、SM和LY分级系统预测概率与实际观测概率的校准曲线。D：决策曲线分析，显示在验证队列中使用AVM-NOS、SM和LY分级系统预测AVM显微外科术后神经功能结局的净获益（y轴）。图仅在线提供彩色版本。
在推导队列中，AVM-NOS的校准曲线显示其预测风险与实际观测风险的一致性优于SM和Lawton-Young量表（图2C）。在验证队列中，决策曲线分析表明，我们的模型在广泛的阈值概率范围内均产生更高的净获益，证明AVM-NOS在预测AVM显微外科手术神经功能结局方面具有更优的临床实用性（图2D）。
推导队列中每位患者经AVM-NOS预测的不良结局概率见图3。不良功能结局的预测风险随AVM-NOS评分升高而增加。为便于临床应用，我们基于这些概率直观定义了三个风险分层——低危（评分1–3分）、中危（4–6分）和高危（> 6分）。切除术后不良结局的发生率分别为：低危组3.3%、中危组11.1%、高危组40.8%（所有两两比较p < 0.001）（图4）。
图3. 队列中不同AVM-NOS评分对应的不良结局预测概率。y轴上与评分点图对应的数值表示不良结局的中位风险。误差线表示95%置信区间。图仅在线提供彩色版本。
采用bootstrap重抽样（1000次迭代）进行的内部验证表明模型具有极佳的稳定性。10折交叉验证证实模型在各子集中表现一致。按随访时间分层的敏感性分析显示，无论观察时间差异如何，模型均保持稳健的预测准确性。尽管外部验证队列规模较小，我们的模型仍保持了较强的区分能力。
图4. 基于AVM-NOS的不良结局比例所划分的风险分组图示。
讨论
本研究确定了六个与脑AVM切除术后不良结局相关的独立预测因素：入院年龄、AVM体积、功能区（eloquence）重新分类、深部穿通动脉供血、单纯深部静脉引流及静脉瘤。基于这些因素构建的AVM-NOS在推导队列和验证队列中均展现出优于SM和Lawton-Young分级量表的预测性能。
AVM-NOS最具创新性之处在于功能区（eloquence）重新分类，其定义了三级分类——关键功能区、亚关键功能区和无功能区。关键功能区包括脑干、内囊、下丘脑和丘脑及感觉运动皮质，损伤常导致偏瘫、持续性植物状态或死亡等不可逆缺损，故赋予最高风险评分。亚关键功能区包括小脑脚、深部小脑核团、视觉皮质和语言皮质，具有一定冗余性或恢复潜力，缺损虽部分致残但很少即刻危及生命，故赋予中等评分。该重新分类较既往分级系统显著改善了结局预测和患者管理策略。
AVM-NOS纳入AVM体积而非最大直径作为预后因素。最大直径仅提供非球形病灶的一维快照，而体积测量能反映整体病灶负荷和血流动力学特征。较大AVM体积（尤其 > 33 ml）显著增加术后不良结局风险，可能源于手术复杂性更高及完全切除难度更大。术前栓塞的主要“降级”作用是通过减少整体畸形巢体积和血流负荷实现的，对最大直径影响较小，这进一步支持了体积测量作为预测指标的优越性。
深部穿通动脉（如豆纹动脉、脉络膜前后动脉等）质地脆弱、难以电凝，且易因牵拉出血。其作为供血血管受累可能使手术风险超过治疗获益，尤其在深部AVM中，故在AVM-NOS中被归为较高级别。静脉引流特征（单纯深部静脉引流和静脉瘤）显著增加手术复杂性，提高术后静脉淤血、水肿和出血风险，伴有巨大扩张或动脉瘤样结构者被归为最高级别，提示可能不适合手术干预。
美国心脏协会/美国卒中协会推荐SM分级用于手术决策，但承认其在SM III级AVM中的局限性。在推导队列中，8.4%的SM III级病例被AVM-NOS降级为低危，6.3%的SM IV/V级及8.9%的Lawton-Young VII/IX级病例被降级为中危，证明AVM-NOS在识别被传统系统高估风险的患者方面具有更优区分能力。AVM-NOS高危组（> 6分）术前栓塞或SRS比例更高（20.4%），其不良结局概率达40.8%，应优先考虑替代治疗（姑息治疗、栓塞或SRS）；若确需手术，应由多学科团队评估分阶段干预方案。
本研究的关键优势在于使用大型多中心队列进行模型开发与验证，确保了稳健的统计效能和普适性。多种混淆矩阵指标评估显示，Lawton-Young量表特异度高，倾向于避免将预后良好者误判为高危，但可能漏判不良结局患者；AVM-NOS敏感度和NPV最高，在可靠识别术后不良结局风险患者方面具优势，尽管可能偶尔将低危患者归为较高危。临床上，漏判高风险患者后果严重，故AVM-NOS尤具价值。实践中同时使用多种量表可提供更全面评估，平衡敏感度与特异度。为增强临床实用性，我们计划开发在线计算器和便携式参考卡，通过机构网站和移动应用程序提供便捷的床旁使用。
结论
AVM-NOS为预测脑AVM显微外科切除术后神经功能结局提供了一种稳健且具有临床实用价值的工具。该量表整合了年龄、病灶体积、精细化的三级功能区分类、深部穿通动脉供血、单纯深部静脉引流及静脉瘤，在推导队列和验证队列中均优于传统的SM和Lawton-Young模型。经更广泛的验证和优化后，AVM-NOS有望增强术前风险分层、指导手术规划并改善AVM管理中的患者沟通。
原文链接：
Zhang Y, Li Z, Chen Y, et al; Registry of Multimodality Treatment for Brain Arteriovenous Malformation in China (MATCH). Development and validation of a prediction model for neurological outcomes of brain arteriovenous malformations undergoing microsurgical rep: a nationwide retrospective cohort study. J Neurosurg. 2026 Sep 25:1-12.