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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）临床和分子高度异质，约三分之一患者在一线化疗后出现复发或难治（R/R）。CD79B突变发生于5%–25%的DLBCL，携带该突变的肿瘤构成生物学上独特的实体，特征为慢性活动性B细胞受体（BCR）信号传导和NF-κB通路组成性激活，常规治疗预后较差；CD79B突变在ABC亚型中富集。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是BCR信号传导的核心介质，为CD79B突变DLBCL中抑制BTK提供了强生物学依据，但专门在该基因定义人群中评估BTK抑制剂单药治疗的前瞻性数据有限。
近日《Hemasphere》发表一项中国2期研究，评估了泽布替尼单药治疗CD79B突变复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的疗效与安全性。本文通讯作者为上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授和河南省肿瘤医院周可树教授。
研究方法
设计：开放标签、单臂、多中心2期研究（NCT05068440）。
入组：组织学确诊DLBCL，经经验证的扩增阻滞突变系统PCR（ARMS-PCR）检测携带CD79B突变，且为R/R疾病（至少一线既往系统治疗后）。
治疗：泽布替尼口服160 mg（两粒80 mg胶囊），每日两次，连续28天周期，直至疾病进展（PD）、不可接受毒性或研究终止；停药后约30天（±7天）随访，长期随访至PD、开始替代抗癌治疗、失访或研究结束。
终点：主要终点为研究者按Lugano 2014标准评估的总缓解率（ORR）；次要终点包括完全缓解（CR）率、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和安全性。
研究结果
患者特征
2021年8月至2025年3月共入组65例CD79B突变R/R DLBCL患者并接受至少一剂泽布替尼。中位年龄66岁（42–92），52.3%男性；84.6% ECOG 0–1；81.5% Ann Arbor III–IV期；63.1%复发、36.9%难治；中位既往治疗线数1（1–6）；non-GCB亚型86.2%。
疗效
中位随访13.9个月（0.5–36.4）。研究者评估ORR为46.2%（95% CI 33.7–59.0），CR率29.2%，高于预设历史对照30%（单侧P=0.0044）。缓解者（n=30）中位至缓解时间2.8个月（0.9–5.5），中位DOR 22.7个月（95% CI 2.8–NE），54.7%缓解者维持缓解≥12个月。中位PFS 4.3个月（95% CI 2.7–5.5），中位OS 18.1个月（95% CI 11.4–NE）。数据截止时32例死亡，其中24例归因于原发疾病。缓解主要见于non-GCB患者，小GCB亚组无客观缓解。
安全性
任何级别TEAE发生率90.8%，≥3级TEAE 43.1%。最常见≥3级TEAE为肺炎（9.2%）、中性粒细胞减少（7.7%）、血小板减少（6.2%）。5例（7.7%）发生导致死亡的TEAE（急性冠脉综合征、心源性猝死、上消化道出血、肺炎、自杀完成），其中急性冠脉综合征和肺炎为治疗相关AE，均发生于有既往合并症者（急性冠脉综合征患者81岁、有显著心血管病史）。未观察到心房颤动/扑动、高血压、肿瘤溶解综合征、机会性感染或第二原发恶性肿瘤，安全性与其他B细胞恶性肿瘤中泽布替尼的已知耐受性一致。
探索性生物标志物
基线ctDNA低负荷（<275.898 hGE）者PFS显著更长（P=0.0012），OS也更长（P=0.00016）。
首次缓解时（约治疗后2.8个月）ctDNA不可检测者中CR率76.2%（16/21），ctDNA可检测者CR率25.0%（1/4）；CR患者首次缓解时ctDNA不可检测比例达94.1%（16/17），PR患者为62.5%（5/8），提示早期ctDNA清除可能预测CR。
基线ctDNA中MYD88突变频率42.2%；同时携带CD79B与MYD88L265P突变者（n=23）相比无MYD88L265P者（n=41）ORR更高（60.9% vs 36.6%，P=0.0726）、CR率更高（43.5% vs 19.5%，P=0.049）。
FFPE样本中最常突变基因为PIM1（68.2%）、MYD88（59.1%）、BCL2（34.1%）、MLL2（34.1%）、BTG1（31.8%）、CDKN2A（29.5%）；TP53突变者CR率更低、PFS更短，TP53Mut分子亚型结局较差。
G1/S期细胞周期转换及DNA合成与修复相关基因（BCR依赖性NF-κB下游）高表达者PFS延长。
总结
在CD79B突变R/R DLBCL这一前瞻性生物标志物选择队列中，泽布替尼单药显示出有临床意义的抗肿瘤活性（ORR 46.2%、CR 29.2%）和可控的安全性，且无新发心房颤动或高血压，耐受性优于第一代BTK抑制剂。
缓解富集于同时携带CD79B/MYD88L265P突变者，与该类肿瘤对BCR信号的生物学依赖一致，为BTK抑制在该分子亚组中提供了前瞻性验证。
鉴于双特异性抗体和CAR-T已设定更高疗效基准，泽布替尼可能尤其适用于不适合这些强化治疗的患者（高龄、合并症或可及性有限），并可作为未来联合策略或桥接治疗的骨架。
参考文献
Hemasphere . 2026 Oct 15;10(10):e70504. doi: 10.1002/hem3.70504.