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编者按
第77届美国肝病研究学会年会（AASLD 2026）将于当地时间2026年11月5日至9日在美国丹佛举行，肝霖君与您分享重要内容。
慢乙肝患者体内的非典型记忆B细胞（atMBCs）扩增现象通常被认为是B细胞功能障碍或耗竭的特征。但atMBCs是否属于均一的功能失调细胞群体，以及其内部不同亚群在肝脏炎症和调节中的作用，仍有待进一步阐明。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是免疫调节的重要分子，但其在atMBCs中的表达是否对应不同的功能状态尚不明确。
近期，中国台湾长庚大学及林口长庚纪念医院的研究团队在AASLD 2026摘要中发表的一项研究结果表明，PD-1表达可区分两种功能特征不同的atMBC状态：PD-1- atMBCs具有促炎细胞因子产生能力，而PD-1+ atMBCs则呈现终末分化及耗竭相关特征，为理解慢乙肝患者中的B细胞免疫失调及其与肝脏炎症的关系提供了新的线索。
研究方法
研究纳入17例HBeAg阴性的慢乙肝患者，采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）及细胞表面蛋白联合检测技术（CITE-seq）分析外周血B细胞，通过无监督聚类、拟时序轨迹分析和通路富集分析，刻画atMBCs的转录特征及分化状态。在此基础上，研究团队进一步采用流式细胞术，检测PD-1+/PD-1- atMBCs、PD-1+调节性T细胞（Tregs）以及CD38+ HLA-DR+活化CD8+ T细胞的比例，并在验证队列中评估相关细胞群的关联。研究还通过细胞内细胞因子染色，比较不同PD-1表达状态的atMBCs产生IL-6、TNF-α及IL-10的能力，并结合丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，分析其与肝脏炎症及免疫活化的关系。
研究结果
01 PD-1表达反映atMBCs的两种不同分化状态
单细胞转录组及蛋白组联合分析显示，慢乙肝患者atMBCs可分为两种具有不同转录特征的细胞亚群。其中，PD-1高表达亚群呈现终末分化及耗竭相关表型，表现为PD-1在转录和蛋白水平均高表达，同时伴随FCRL5及T-bet（TBX21）表达升高，以及B细胞受体（BCR）信号通路活性受到抑制（NES = -1.89，P = 0.001）。
02 PD-1+ atMBCs与肝脏炎症及CD8+ T细胞活化相关
在流式细胞术分析显示，PD-1+ atMBCs频率与血清ALT水平呈显著正相关（r = 0.509，p = 0.003），并与CD38+ HLA-DR+ CD8+ T细胞扩增呈正相关（r = 0.605，p = 0.003；n = 22）；而PD-1- atMBCs频率与ALT无相关性。值得注意的是，atMBCs总频率与ALT亦无关联，提示仅以atMBCs总频率评估其与肝脏炎症的关系，可能无法充分反映其内部具有临床意义的功能异质性。
03 PD-1- atMBCs可能是慢乙肝患者外周血中与炎症相关的B细胞来源细胞因子产生亚群
相关性分析显示，IL-6+及TNF-α+ PD-1- atMBCs分别与CD38+ HLA-DR+ CD8+ T细胞比例呈正相关（r = 0.702，P = 0.0035；r = 0.529，P = 0.0428）。其中，IL-6+ PD-1- atMBCs与ALT水平的相关性呈趋势，但未达到统计学显著性（r = 0.524，P = 0.054）；TNF-α+ PD-1- atMBCs则与ALT水平呈正相关（r = 0.538，P = 0.047）。
04 PD-1+ atMBCs与免疫调节网络相关
除炎症相关功能外，研究还发现，IL-10+ PD-1+ atMBCs的比例与PD-1⁺调节性T细胞（Tregs）呈正相关（r = 0.575，P = 0.025）。结合PD-1+ atMBCs较低的IL-6和TNF-α产生能力，以及其终末分化和耗竭相关的转录特征，研究团队提出，该亚群可能与特定的免疫调节性细胞因子微环境相联系，并与PD-1+ Tregs及旁观者活化的CD8+ T细胞共同扩增。
肝霖君有话说
本研究从单细胞转录组、蛋白表达及细胞功能等多个层面，揭示了慢乙肝患者atMBCs的功能异质性，并明确了PD-1表达与不同免疫状态之间的关联。PD-1- atMBCs具有较强的IL-6和TNF-α产生能力，与活化CD8+ T细胞及部分肝脏炎症指标相关；PD-1+ atMBCs则呈现终末分化及耗竭相关特征，并与PD-1+ Tregs相关联。这些发现提示，atMBCs的免疫病理作用可能取决于其具体亚群及功能状态，而非细胞总体比例。
本研究为理解慢乙肝患者的B细胞与T细胞的免疫互作提供了新的研究线索，但目前结果主要反映细胞表型、功能及相关性，尚不足以确立不同atMBC亚群在肝脏炎症中的因果作用。未来仍需在更大规模、具有不同疾病阶段及治疗背景的患者队列中进行验证，并结合纵向随访和功能实验，进一步明确PD-1相关atMBC状态与肝脏炎症、病毒控制及抗病毒治疗应答之间的关系，从而评估其作为慢乙肝免疫分层标志及潜在干预靶点的临床价值。
参考文献：
Nguyen TKD, Liu YC, Huang HW, et al., PD-1 expression stratifies terminal/exhaustion-associated and inflammatory atypical memory B-cell states in chronic hepatitis B. AASLD 2026. Abstract (4171).
